Antipyrétiques et antalgiques

Ce sont des médicaments utilisés dans la lutte contre la douleur et/ou la fièvre accompagnant l’infection palustre. Il existe plusieurs sortes d'antalgiques qui sont dispensés en fonction du type de douleurs rencontrées. Ainsi, l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) a classé ceux-ci en trois paliers :

Palier I : Antalgiques périphériques (pour les douleurs légères à moyennes)

On peut les qualifier d'usuels car ils sont ceux que chaque foyer garde dans sa pharmacie. En effet, ils sont utilisés dans le traitement des douleurs légères à moyennes. Plusieurs familles de médicaments sont utilisées comme antalgiques périphériques, les AINS (Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens) en font partie. Les AINS sont utilisés soit en complément d'un traitement antalgique simple soit seul car ils ont une action anti-inflammatoire et anti pyrétique associées.

Palier II : Antalgiques centraux faibles (pour les douleurs moyennes à intenses)

Ces antalgiques opiacés faibles sont souvent associés à d'autres substances .Sur le marché nous trouvons rarement de la codéine ou du dextropropoxyphène pur, leur action est souvent couplée à celle d'un antalgique périphérique. Par exemple, on peut citer le Diantalvic^® qui vient été retiré du marché en 2011.

Palier III : Antalgiques centraux forts (pour les douleurs très intenses voire rebelles) Le Pavot est un produit datant de l'antiquité où il était utilisé pour ses vertus calmantes.

De cette plante a été extrait l'opium qui est en fait la substance au pouvoir analgésique grâce à la morphine, son principal alcaloïde. D'autres substances aujourd'hui reproduisent les effets de la morphine, on les appelle les substances opioïdes. La morphine est un antalgique à effet central. Son effet est dû à son action d'activation dite agoniste des récepteurs opioïdes qui sont les récepteurs µ (mu), delta, kappa, qui se situent au niveau de la moelle épinière et au niveau supra-médullaire. Les antalgiques opioïdes sont classées selon leur action au niveau des récepteurs opioïdes, ainsi nous distinguons plusieurs classes :

Action agoniste : les agonistes purs comme la morphine vont directement sur les récepteurs opioïdes et reproduisent tous les effets de la morphine, en augmentant les doses on peut atteindre un effet maximal.

Action agoniste/antagoniste ou agoniste partiel : ils ont une efficacité limitée car ils ont un effet plafond même si l'on augmente les doses. Ils ne reproduisent pas tous les effets de la morphine et s'ils prennent la place d'un agoniste pur ils en réduisent l'effet.

Action antagoniste : (la Naloxone) Ils se fixent sur un des récepteurs opioïdes mais ne l'activent pas et empêchent les agonistes d'agir. C'est donc l'antidote de la morphine en cas d'intoxication.

Mais la morphine a en plus de ses effets antalgiques des propriétés pharmacologiques à l'origine le plus souvent d'effets indésirables à type de constipation, nausées, vomissements et par son action sur les récepteurs mus, elle peut entraîner une dépression respiratoire (bronchoconstriction) et un effet sédatif. Une autre action sur des récepteurs opioïdes sigma explique l'effet psychologique c'est-à-dire une perturbation de l'activité mentale, ce qui explique le détournement de certains médicaments par les toxicomanes. La morphine est peu modifiée dans l'organisme, elle est surtout excrétée dans l'urine en nature et sous forme conjuguée.

Figure 19: Palier des antalgiques 6.8.1. Effets indésirables et toxicité du Paracétamol

Le paracétamol est un produit dont la toxicité est prévisible. La dose thérapeutique, de 3 ou 4 grammes par jour chez l’adulte, ne doit pas être dépassée (246). A forte dose ce produit est responsable d'hépatite cytolytique, souvent associée à une insuffisance rénale aiguë. Le traitement consiste en l'administration intraveineuse ou orale de N-acétylcystéine en urgence. Le transfert en unité spécialisée est indispensable. Le paracétamol peut être transformé en métabolite toxique par le même cytochrome P450 que l'éthanol (avec lequel il entre alors en compétition). Ce cytochrome P450 est induit par la prise chronique d'alcool. De ce fait la toxicité du paracétamol est augmentée chez l'alcoolique chronique, tout particulièrement dans les jours qui suivent une forte réduction ou un arrêt de la consommation d'alcool (247, 248).

Le jeûne augmente également la toxicité du paracétamol par deux mécanismes: (a) la déplétion en glutathion hépatique (qui détoxifie normalement les métabolites toxiques du paracétamol), et (b) l'induction des voies produisant le métabolite toxique (249, 250).

Le paracétamol semble être le traitement de choix de la douleur chez l’enfant (246).

Figure 20 : Mécanisme de toxicité du paracétamol

Le profil d'effets indésirables du paracétamol est surtout constitué de :

• rares troubles hématologiques, tels que des neutropénies et des thrombopénies ;

• rares éruptions cutanées et autres réactions d'hypersensibilité ;

• hypotensions artérielles pour le paracétamol par voie intraveineuse ;

• possible potentialisation des anticoagulants (AVK).

La toxicité hépatique du paracétamol est augmentée chez certains patients, en cas d'affection hépatique, de consommation importante d'alcool, de malnutrition, de jeûne prolongé ou d'anorexie, de traitement par médicaments inducteurs enzymatiques, d'ingestions répétées de surdoses, même modérées, de paracétamol. Chez ces patients à risque accru de toxicité hépatique, mieux vaut éviter d'atteindre la dose maximale habituellement fixée à 4 g par jour chez les adultes.

La surdose de paracétamol entraîne une atteinte hépatique sévère et parfois une nécrose tubulaire rénale aiguë. Le surdosage en paracétamol arrive trop fréquemment car ce médicament est en vente libre et un des produits les plus utilisé dans l'automédication, or une personne non informée sur la dose journalière à prendre risque d'être confrontée dans les premières 24 heures aux signes suivants en cas d'excès:

• nausées, vomissements

• anorexie

• pâleur

• douleurs abdominales

• risque de cytolyse hépatique plus ou moins importante selon la quantité absorbée (risque augmenté >10 g)

L’antidote du surdosage en paracétamol est le Fluimicil^® (mucolytique qui contient le principe actif acétylcystéine)

6.8.2. Profil d'effets indésirables des AINS

Le profil d'effets indésirables des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (ibuprofène, naproxène) est surtout constitué de :

- troubles digestifs fréquents : inconfort gastro-intestinal ; nausées et diarrhées en général bénignes ; ulcères, perforations, hémorragies digestives ; colites ;

- troubles neuropsychiques : céphalées, sensations vertigineuses, irritabilités, acouphènes, dépressions, insomnies, troubles visuels, confusions, hallucinations ; réactions d'hypersensibilité : fièvres, angiœdèmes, bronchospasmes et éruptions cutanées en particulier avec la floctafénine ;

- insuffisances rénales : les AINS diminuent la perfusion rénale chez les patients dont la perfusion glomérulaire est dépendante de l'effet vasodilatateur des prostaglandines, par exemple en cas d'insuffisance cardiaque ou de sténose des artères rénales. Les AINS aggravent les insuffisances rénales fonctionnelles, par exemple en cas de déshydratation ;

- rares néphropathies interstitielles et syndromes néphrotiques ;

- rétentions hydriques pouvant aggraver une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle ;

- thromboses artérielles et infarctus du myocarde : ce risque est avéré pour les coxibs (en particulier le rofécoxib, retiré du marché en 2004 pour cette raison) et le diclofénac ; le naproxène est associé à un risque plus faible que celui des coxibs mais un certain risque ne peut être exclu. Pour l'ibuprofène des données cliniques suggèrent que les fortes doses de 2 400 mg par jour sont associées à une

augmentation du risque thrombotique, mais les données épidémiologiques avec des doses modérées inférieures ou égales à 1 200 mg par jour sont rassurantes. Pour les autres AINS, les données sont insuffisantes et un risque ne peut pas être exclu ;

- fibrillations auriculaires ;

- saignements : l'effet antiagrégant plaquettaire est irréversible pour l'aspirine ;

- atteintes cutanées : éruptions, syndromes de Stevens-Johnson et de Lyell, photosensibilisations notamment avec le kétoprofène en application cutanée ;

- rares atteintes hépatiques, pancréatites ;

- aggravations d'infections, surinfections de varicelles et de zona, fasciites nécrosantes, aggravation de certaines infections bactériennes et virales dont la grippe ;

- atteintes hématologiques : anémies, thrombopénies, neutropénies et agranulocytoses, éosinophilies ;

- rares méningites aseptiques ;

- cystites (non infectieuses) en particulier avec l'acide tiaprofénique ;

- diminutions de la fertilité, réversibles, chez les femmes, et fœtotoxicités ;

- syndromes de Reye sous aspirine ;

- hyperuricémies avec l'aspirine.

L'ibuprofène et le naproxène sont les AINS de premier choix compte tenu de leur profil d'effet indésirables notamment digestifs, cutanés et cardiaques. Le piroxicam est un AINS dont le profil d'effets indésirables est défavorable du fait notamment d'une fréquence élevée d'effets indésirables digestifs et cutanés. Le nimésulide expose à un risque d'hépatites graves injustifié.

L'administration d'un AINS à visée locale est suivie d'une certaine absorption avec une grande variabilité interindividuelle et selon les conditions au moment de l'application.

Cela expose à des effets indésirables à distance de fréquence variable selon les patients et les situations.

En deuxième partie de grossesse, les AINS exposent le fœtus à un risque de fermeture du canal artériel, d'hypertension artérielle pulmonaire avec détresse cardiorespiratoire et d'insuffisance rénale. Les AINS semblent exposer à des fausses couches et des malformations (notamment cardiaques) en début de grossesse.

6.8.3. Profil d'effets indésirables des opioïdes

Le profil d'effets indésirables des opioïdes comporte principalement :

- troubles digestifs fréquents : nausées, vomissements, constipations ;

- troubles neuropsychiques fréquents : somnolences, confusions, sensations vertigineuses, troubles de l'humeur, hallucinations ;

- convulsions notamment avec le tramadol, et le dextropropoxyphène ;

- troubles mictionnels ;

- myosis ;

- transpirations ;

- baisses de la libido et troubles de l'érection ;

- bradycardies, tachycardies, palpitations, hypotensions orthostatiques ;

- hypothermies ;

- urticaires et prurits liés à un effet histaminolibérateur ;

- syndromes de sevrage, dépendances physiques et psychologiques dans certains cas ;

- augmentations de la pression intracrânienne ;

- allongements de l'intervalle QT de l'électrocardiogramme avec la méthadone et le dextropropoxyphène, et troubles du rythme ventriculaire ;

- hypoglycémies avec le dextropropoxyphène, le tramadol ;

- bradycardies et troubles de la conduction avec le dextropropoxyphène.

Les symptômes de surdose sont une dépression respiratoire et une hypotension, des convulsions, un coma, une rhabdomyolyse, un œdème pulmonaire, des troubles cardiaques avec certains opioïdes, notamment la méthadone et le dextropropoxyphène.

Le dextropropoxyphène a été retiré du marché de l'Union européenne en 2011.