Questions de recherche et hypothèses

Les hypothèses de mon projet de doctorat sont:

- Le test d’HGPO pourrait être simplifié tout en gardant une sensibilité et une spécificité élevées pour la détection d’une dysglycémie chez tous les patients adultes avec la FK.

- Les femmes sécrètent moins d’insuline que les hommes.

- Le groupe de tolérance INDET a une fonction pulmonaire et un statut nutritionnel altérés similaires à celui observé chez des patients avec un DAFK. - L’hyperglycémie et/ou hypoinsulinémie durant un test d’HGPO sont

possiblement des marqueurs de risque de la dégradation clinique observée pendant la période pré-diabétique chez les patients adultes atteints de la FK.

o L’hyperglycémie est associée à une moins bonne fonction pulmonaire, o L’hypoinsulinémie est associée à un IMC plus faible,

o Les valeurs à 1h de l’HGPO sont des marqueurs sensibles de ces associations.

Dans un premier temps, nous allons proposer une alternative simplifiée innofensive au test d’HGPO standard qui est d’une durée de 2 heures, pour dépister l’intolérance au glucose ainsi que le DAFK. Dès l’âge de 10 ans, tous les patients avec la FK doivent être dépistés annuellement pour le DAFK, en addition des autres visites médicales indispensables à la clinique de FK.

- Nous allons comparer, par analyse transversalle, les valeurs de diagnostic de l’HbA1c et des glycémies à différents temps intermédiaires (30, 60 et 90 minutes) au cours de l’HGPO chez les patients adultes avec la FK ayant des valeurs normales de glycémie à jeun (≤ 7.0mmol/L). Des analyses d’aires sous la courbe de ‘’Receivers operating caracteristics’’ (AUC-ROC) seront effectuées pour déterminer les valeurs diagnostiques d’HbA1c et de glycémie aux temps intermédiaires durant l’HGPO en utilisant la glycémie à 2h de l’HGPO comme valeur de référence.

o Nous émettons l’hypothèse que le test d’HGPO peut être raccourci à 60 ou 90 minutes, tout en gardant une bonne sensibilité et spécificité pour la détection de l’IGT et du DAFK chez les patients avec la FK.

Dans un deuxième temps, nous allons observer la différence entre les femmes et les hommes atteints de la FK. Tel que mentionné auparavant, les femmes avec la FK sont plus à risque d’une dégradation clinique, de développer le DAFK et de décès, que les hommes.

- Nous allons comparer les excursions insulinémique et glycémique et la résistance à l’insuline durant l’HGPO, à l’aide de test d’ANOVA à un et à deux facteurs, à mesures répétées. Nous allons déterminer si les différences observées seront conservées lorsque nous allons stratifier les groupes de sexe selon leur statut de génotype, leur statut de tolérance au glucose, la présence d’une insuffisance pancréatique ainsi qu’après un suivi observationnel (d’environ 20 mois) d’un large sous-groupe pour lequel les données sont déjà disponibles.

Le génotype, la tolérance au glucose, l’insuffisance pancréatique et le temps n’affecteront pas les différences observées.

Dans un troisième temps, nous allons caractériser un groupe de tolérance au glucose nouvellement établi dans la FK, nommé INDET (indéterminé; glycémies à jeun et à la 2e heure de l’HGPO normales mais glycémie > 11.0 mmol/L à 60 min) dans un large groupe de patients adultes. L’ADA a déjà proposé il y a quelques années que les sujets classés comme INDET constituent un groupe à haut risque de la dégradation clinique.

- Nous allons, chez des patients adultes atteints de la FK, comparer les sujets classifiés INDET avec les sujets normo-tolérants au glucose, intolérants au glucose et DAFK de novo afin d’établir si ces sujets sont caractérisés par un poids ou une fonction pulmonaire réduits et étudier les défauts de sécrétion et/ou de sensibilité à l’insuline associés à cette catégorie de tolérance au glucose.

o Nous émettons l’hypothèse que les sujets INDETs présenteront une dégradation de la fonction pulmonaire et présenteront un profil nutritionel plus dégradé que les sujets normo-tolérants et intolérants au glucose, comparable aux sujets DAFK de novo.

Dans un quatrième temps, nous allons déterminer quels facteurs collectés à l’occasion du dépistage du diabète avec le test d’HGPO (valeurs de la glycémie et de l’insulinémie à 60-min de l’HGPO) sont les mieux associés à la dégradation clinique (perte de poids et de la fonction pulmonaire). Il est bien documenté que chez les enfants atteints de la FK, la glycémie à la 60e minute de l’HGPO est associée négativement à la fonction pulmonaire. Nous voulons étendre cette association à la population adulte et explorer le rôle de l’insuline.

- Nous allons évaluer s’il existe une relation entre la glycémie ou l’insulinémie à 60-min de l’HGPO et les marqueurs de la dégradation clinique dont le poids et la fonction pulmonaire. De plus, nous allons établir des valeurs seuils de la glycémie et de l’insulinémie selon la médiane à 60-min de l’HGPO comme indicateurs de la dégradation clinique.

o Nous émettons l’hypothèse qu’une relation négative existe entre la fonction pulmonaire et la glycémie à 60-min HGPO ansi qu’une relation positive entre le poids et l’insulinémie à 60-min HGPO, chez les patients adultes avec la FK. De plus, nous suggérons que les patients ayant à la fois une glycémie élevée et une insulinémie basse à 60-min de l’HGPO présenteront le profil clinique le plus aggravé (fonction pulmonaire et poids diminués).

Nous souhaitons éventuellement l’initiation prospective d’un essai pilote randomisé contrôlé chez les patients adultes atteints de la FK à risque de dégradation clinique.

Les résultats de ce projet de doctorat doivent permettre d’établir les patients et les facteurs les plus succeptibles d’être visés dans une future étude d’intervention (mode de vie ou pharmacologique) visant à réduire tant la perte de poids ou de la fonction pulmonaire associées aux états pré-diabétiques que le risque de développer le DAFK.