Les forces et les limites du projet

La réalisation de mon projet de doctorat a été possible grâce à plusieurs aspects. Tout d’abord, nous disposons d’une large cohorte de patients adultes avec la FK bien caractérisée à tous les stades de la maladie jusqu'à la survenue du diabète. Cette cohorte est à notre connaissance la deuxième en importance au monde pour le suivi des patients atteints de la FK dans laquelle un patient sur 15 au Canada en fait partie. Cette cohorte prospective observationnelle avec un suivi allant jusqu’à 10 ans nous permet d’observer la progression de la maladie de ces patients.

Afin de renforcer nos données sur la sécrétion d’insuline chez les femmes avec la FK, nous avons été capable d’inclure un total de 44 personnes en santé sans la FK avec un IMC et un âge moyen comparable aux sujets inclus dans la cohorte de FK. Cette addition à l’Article 2 nous a permis de mieux évaluer les différences de l’homéostasie de l’insuline observées entre les hommes et les femmes avec la FK. D’ailleurs, nous avons conclu que la diminution de la sensibilité à l’insuline chez les femmes comparée aux hommes était probablement spécifique à la FK puisqu’aucune différence n’a été observée entre les sexes chez les sujets sains. De plus, on a observé que la sécrétion d’insuline totale était similaire entre les femmes atteintes de la FK et saines, alors que les niveaux étaient diminués chez les hommes atteints de la FK comparés aux hommes sains. Cette observation suggère que la sécrétion d’insuline serait préservée chez les femmes avec la FK qui n’ont pas encore développé le diabète.

De plus, la population étudiée dans cette cohorte est assez homogène avec une large prépondérance de sujets d’origine Canadienne-Française. En comparant l’IMC et le VEMS moyen de notre population aux données du registre canadien ou aux grandes cohortes publiées, nous observons que l’état de santé de nos patients dans nos analyses est généralement meilleur, en particulier pour l’IMC. Cet état de santé préservé pourrait expliquer par exemple l’absence d’une différence au niveau du poids entre les groupes INDETs et IGTs (Article 3). Bien que nous

déterminer si le statut INDET sera un bon marqueur prédictif du développement du DAFK. Donc, établir quels marqueurs (glycémie ou insulinémie à 1h de l’HGPO, sexe, catégorie de tolérance au glucose INDET, IGT, etc.) seront les meilleurs marqueurs du risque ultérieur de développer un diabète et/ou une dégradation clinique (baisse du poids et/ou de la fonction pulmonaire) sera important et nécessitera de grosses cohortes avec un suivi prospectif observationel prolongé. D’ailleurs, notre groupe fusionnera bientôt des données avec une importante cohorte Francaise établie à Lyon pour explorer certaines de ces hypothèses.

Pour estimer la composition corporelle (poids, masse grasse, masse maigre et le métabolisme de base) de nos patients, nous avons utilisé la technique de bioimpédencemétrie. Par contre, plusieurs études ont démontré des résultats discordants sur la validité de cet outil chez les patients avec la FK (294, 295). Ces études ont comparé la bioimpédencemétrie avec la méthode d’absorption biphotonique à rayons X (DEXA), une technique initialement utilisée pour mesurer la densité osseuse mais qui est maintenant largement utilisée pour évaluer la densité de masse grasse. Notre équipe de recherche a récement publié que la bioimpédencemétrie sous-estimait la masse grasse et le pourcentage de la masse grasse en plus de surestimer la masse maigre chez nos patients atteints de la FK (296). Compte tenu de ces observations, la bioimpédencemétrie n’est pas le meilleur outil pour phénotyper nos patients en recherche clinique. Ces données indiquent que pour les futures études d’intervention, l’utilisation de la DEXA sera importante pour établir si l’introduction précoce de l’insuline, par exemple, contribuera de façon durable à améliorer l’IMC.

Bien que l’HGPO reste la méthode recommandée pour le dépistage du DAFK, il y existe des limites. Tel que mentionné à plusieurs reprises dans cette thèse, c’est un test chargé à la fois pour le patient et pour le personnel de la santé. De plus, les critères de diagnostic de l’intolérance au glucose et du DAFK sont basés sur le risque de rétinopathies chez les patients atteints du diabète du type 2, et non chez les patients atteints de la FK pour lesquels l’évolution du poids et/ou de la fonction pulmonaire sont beaucoup plus pertinents. Néanmoins, ce test est mené dans des

conditions non physiologiques telles qu’être à jeun ou induire une surcharge en glucide isolée. L’étude de méthodes alternatives plus simples et plus physiologiques est une priorité.

Étant donné que nous étudions des patients adultes atteints de la FK sans diabète connu, cela peut introduire un biais de sélection (lorsque nous allons comparer les sexes, par exemple) puisque les patients les plus à risque peuvent avoir développé le DAFK à un âge pédiatrique. Cela peut favoriser l’étude d’un groupe à moindre risque qui représente néanmoins une proportion significative de la population FK. Notre groupe d’âge (patients adultes) ne serait pas le plus sensible pour évaluer l’impact d’une glycémie et/ou une insulinémie anormale à 1-heure de l’HGPO sur le poids et la fonction pulmonaire. Ces changements cliniques sont habituellement beaucoup moins prononcés après l’âge de 22 ans, ce qui réduit nos chances de détecter un effet. Malgré ce désavantage, ce groupe d’âge réprésente actuellement une grande porportion de la population de FK et grâce aux progrès des traitements de la FK, le nombre de patients adultes sans DAFK augmente rapidement. Il devient donc essentiel d’étudier ce sous- groupe.

Nous avons accès à des données physiologiques (sécrétion de l’insuline, estimation de la sensibilité, etc.), mais pas à des données mécanistiques que nous souhaitons mettre en place dans une étude pilote future (exemple, impact de l’insuline sur les métabolismes lipidiques et protéiques). En raison de la complexité des interactions qui existe entre l’hypoinsulinémie, l’hyperglycémie, l’inflammation, les infections et la malnutrition, il est probable qu’un seul facteur, valeurs de glycémie ou d’insuline à 1-heure de l’HGPO, ne pourra pas expliquer entièrement le risque d’une détérioration clinique. Même si nos résultats de corrélations sont significatifs, nos coefficients de relation reste faibles. L’importance et l’impact clinique des associations identifiées devront donc être établis.