Pyridimines, Pyridazines et Pyrazines

Quelques diazines ont alors été testées pour étendre l’étude de cette réaction de

tert-butylation (Tableau IV-6). La réaction sur la 2-cyanopyrimidine (IV.60) permet d’obtenir

un mélange de deux régioisomères : les produits IV.61a (29%) et IV.61b (30%) où l’alkylation s’est faite sur les positions 4 et 5 respectivement. Les pyrimidines, par leur nature, favorisent les réactions sur leur position 4 et un groupement π-accepteur en position 2 privilégiera une attaque sur la position 5. Ici les effets du groupement cyano ne sont donc pas à négliger, puisque un mélange 1:1 des deux régioisomères a été obtenu. En revanche, un groupement amino en position 2, comme dans la pyrimidine IV.62, semble avoir un effet plus modeste sur la régiosélectivité de la réaction, un seul isomère, le composé IV.63, ayant été obtenu avec un rendement de 79%. La fonctionnalisation de la position 2 est aussi possible, comme dans le cas de la pyridimide IV.64 où le dérivé tert-butylé IV.65 a été obtenu avec un rendement plus modeste de 24%.

Dans la série des pyridazines, le composé méthylé en position 2 IV.66 a été engagé dans la réaction et fournit le dérivé IV.67, avec un rendement relativement faible, et une régiosélectivité surprenante. Par analogie avec les résultats précédents, nous serions tentés de prédire que l’alkylation se fera sur la position 6. Cependant, à l’inverse des autres diazines (pyrimidine et pyrazine), dans le cas des pyridazines, les deux formes limites IV.68a et IV.68b ne sont pas équivalentes et les calculs ont montrés que la liaison entre les deux atomes d’azotes

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vicinaux avait majoritairement un caractère de liaison simple (Schéma IV-12). Autrement dit, la forme IV.68a est prédominante et par ce fait, l’aromaticité de cet hétérocycle est moindre par rapport aux autres cités précédemment.139 Par conséquent la liaison C4-C5 a un caractère plus prononcé de double liaison et permettrait donc de favoriser l’addition radicalaire sur ces deux positions par rapports aux positions C6 et C3, qui ont plus un caractère d’imine.

Schéma IV-12 : Forme de résonnance d’un noyau pyridazine.

Pour en revenir à l’exemple IV.67, l’addition préférentielle sur la position 5 peut s’expliquer à son tour par des effets stériques engendrés par le groupement méthyle.

Plus intéressant encore, un atome de chlore en position 6 comme dans le substrat IV.69 ne modifie pas la régiosélectivité de la réaction malgré l’augmentation de la gêne stérique,140

mais permet de multiplier presque par 2 le rendement de la transformation : la pyridazine IV.70 est obtenue régiosélectivement avec un rendement de 48%. Cette observation peut être attribuée au caractère plus stabilisé d’un radical au pied d’un atome de chlore que d’un atome d’hydrogène. En utilisant la chimie de Minisci, les mêmes observations ont été formulées, bien que les réactions aient été moins sélectives.141

Remplacer le groupement méthyle par un groupement amino (composé IV.71) permet d’obtenir la sélectivité opposée, le radical étant plus stabilisé grâce aux effets donneurs plus importants de l’atome d’azote que ceux du chlore. L’aminopyridazine IV.72 a donc été obtenue, avec un rendement plus modeste de 24%.

Etonnamment, une dégradation a été observée avec la pyridazine dichlorée IV.73, alors qu’elle est possible en utilisant les conditions de Minisci.142 _{De même, l’aminopyridazine IV.74}

139 _{(a) Alvarez-Builla, J.; Vaquero, J. J.; Barluenga, J. Modern Heterocyclic Chemistry; Wiley-VCH Verlag GmbH}

& Co. KGaA: Weinheim, Germany, 2011. (b) Eicher, T.; Hauptmann, S.; Speicher, A. The Chemistry of

Heterocycles; Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA: Weinheim, Germany, 1995. (c) Elderfield, R. C. Heterocyclic Compounds; Wiley, 1957.

140 _{Le rayon de Van der Waals d’un atome de chlore et d’un groupement méthyle sont du même ordre comme}

indiqué dans : Pauling, L. The nature of the Chemical Bond; Cornell University Press: New-York, 1960.

141 _{Samaritoni, J. G.; Babbitt, G. J. Heterocycl. Chem. 1991, 28, 583–587.}

142 _{Carling, R. W.; Madin, A.; Guiblin, A.; Russell, M. G. N.; Moore, K. W.; Mitchinson, A.; Sohal, B.; Pike, A.;}

Cook, S. M.; Ragan, I. C.; McKernan, R. M.; Quirk, K.; Ferris, P.; Marshall, G.; Thompson, S. A.; Wafford, K. A.; Dawson, G. R.; Atack, J. R.; Harrison, T.; Castro, J. L.; Street, L. J. J. Med. Chem. 2005, 48, 7089–7092.

97 a été dégradée pendant la réaction. Une décomposition a été aussi notée lors de la réaction impliquant la pyridazine IV.75 probablement due à une gêne stérique, la réaction ayant été possible avec un radical moins encombré qu’est l’isopropyle.138

Les pyrazines quant à elles ont déjà été exploitées au laboratoire. Une expérience préliminaire à ce travail avait été effectuée sur la pyrazine IV.76 et le dérivé tert-butylé IV.77 avait été isolé avec un rendement de 36%.143 En utilisant les conditions optimisées, ce même produit a été obtenu avec un rendement légèrement meilleur de 52%. La régioséléctivité de cette addition résulte, comme dans les cas précédents, de la meilleure stabilisation du radical adduit par le groupement amino que par l’atome de chlore. Or dans ce cas, l’addition sur la position 3 (voie a) donne a priori la même stabilisation que l’addition sur la position 5 (voie b) (Schéma IV-13). D’autres facteurs plus complexes pourraient alors influencer la régiosélectivité de cette réaction.

Schéma IV-13 : Délocalisation du radical résultant de l’addition sur la pyrazine IV.76.

Le cas de la 2-méthoxypyrazine (IV.78) est tout aussi intéressant. La réaction sur ce substrat fournit exclusivement le dérivé IV.79 avec un très bon rendement de 84%. Aucune réaction n’a cependant été observée avec les dérivés IV.80 et IV.81. Enfin, si la pyrazine porte un groupement électro-attacteur, l’alkylation se fait exclusivement sur la position 5 comme en témoigne la conversion partielle de la pyrazinamide (IV.82, un anti tuberculeux) en adduit tert- butylé IV.83 avec un rendement cependant assez faible. Cette observation est en accord avec celles de la littérature, l’attaque préférentielle étant probablement due à des effets stériques.99f, 138

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Tableau IV-6 : tert-Butylation de noyaux pyrimidines, pyridazines et pyrazines par la chimie radicalaire des xanthates.

Substrats Produits (rendements) Substrats Produits (rendements) Dégradation Dégradation Dégradation

99 Pas de réactiona

Pas de réactiona

(a) Réaction sans CSA

Les diazines présentées ont une réactivité très particulière, toujours dépendante de leur fonctionnalité. Les pyrimidines donnent une variété de produits d’alkylation (sur les positions 2, 4 et 5), parfois de manière sélective. Le pyridazines quant à elles ne sont pas réactives sur la position 3 et 6 mais sur les positions 4 et 5. Enfin, comme il a été reporté très récemment,143 les alkylations des pyrazines sont sélectives de la position 3 ou 5 en fonction de la nature des groupements fonctionnels du substrat.

IV.3.4.4. Pyrroles, pyrazoles, imidazoles, triazole, furanes et indoles