Introduction d’un groupement dichlorométhyle sur des hétéroaryles

VIII.2.1. Fonctionnalisation de la caféine

Nous avons commencé notre étude en choisissant la caféine comme substrat de référence (Tableau VIII-2). Le premier essai, où le DLP est introduit par portions de 25 mol% par heure, a permis d’isoler la caféine dichlorométhylée VIII.18 avec un rendement intéressant de 56% (Entrée 1). En supposant que le xanthate était sensible à une trop forte température, nous avons

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décidé d’introduire 1.25 equivalents de DLP en une fois et de conduire la réaction à une température plus faible. Le rendement obtenu, du même ordre que la réaction précédente, est assez intéressant, au regard de la conversion (Entrée 2).

La méthode développée lors de la tert-butylation, fût beaucoup moins efficace, avec un faible rendement de 28% (Entrée 3). Enfin en augmentant la quantité initiale de xanthate, un rendement de 58% a été obtenu, en introduisant le DLP par portions de 25 mol% par heure. Un rendement du même ordre de grandeur a été observé quand 6 équivalents de xanthate ont été introduits au total, et le DLP ajouté par portions de 50 mol% par heure.

Tableau VIII-2 : Tentative d’optimisation de la dichlorométhylation de la caféine.

Entrée VIII.16 DLP Température Temps Rendement

1 2 equiv 25 mol% par heure 85 °C 9 h 56%

2 2 equiv 1.25 equiv 65 °C 20 h 52% 3:7a

3 2 equiv 3 equiv 85 °C 1 h 28% 4:6a

4 4 equiv 25 mol% par heure 85 °C 13 h 58%

5 3 equiv + 3 equiv 50 mol% par heure 85 °C 3 h + 3 h 59%

(a) ratio IV.110/VIII.18 calculé par RMN du mélange réactionnel brut.

VIII.2.2. Application à d’autres noyaux aromatiques

Le résultat mitigé de cette optimisation modeste nous laisse à penser que le groupement dichlorométhyle pourrait être compatible avec la chimie des xanthates, mais trop sensible lorsqu’il s’agit de l’introduire sur des composés hétéroaromatiques. Cette théorie a été corroborée par les observations faites lors des essais de fonctionnalisation des indoles IV.96, IV.97 et du tryptophane protégé VIII.19 (Schéma VIII-7). La réaction sur chaque indole testé a conduit à une dégradation du mélange réactionnel.

Synthèse d’un Xanthate de S-dichlorométhyle et ses applications

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Schéma VIII-7 : Tentatives de fonctionnalisation d’indoles substitués en position 3.

Ces dégradations pourraient être induites par l’azote libre de l’indole. Ce dernier permettant une expulsion d’une molécule d’HCl, comme indiqué sur le Schéma VIII-8, dégrade par conséquent le mélange réactionnel. On remarque alors que quelque soit la position d’attaque du motif dichlorométhyle, la dégradation est possible.

Schéma VIII-8 : Possible décomposition induite par l’azote libre du noyau indole.

La protection de l’azote indolique par un groupement acétyle par exemple, pourrait alors enrayer le problème. Seulement les expériences réalisées sur les acétylindoles VIII.20200 et VIII.21201 n’ont pas donné de meilleurs résultats (Schéma VIII-9).

Schéma VIII-9 : Tentatives de fonctionnalisation d’indoles protégés, substitués en position 3.

Devant le caractère assez capricieux de cette réaction, nous avons décidé de changer encore une fois de substrat, pour la lépidine IV.9 et l’imidazopyridine VIII.22. Aucune réaction n’a été observée sur la lépidine IV.9, probablement dû à la non concordance des polarités du radical (ici relativement électrophile) et de l’hétéroaromatique, pauvre en électrons. La réaction sur le composé VIII.22 a conduit uniquement à de la dégradation (Schéma VIII-10).

200 _{Préparé selon : Bosset, C.; Angibaud, P.; Stanfield, I.; Meerpoel, L.; Berthelot, D.; Guérinot, A.; Cossy, J. J.}

Org. Chem. 2015, 80, 12509–12525.

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Schéma VIII-10 : Tentatives de dichlorométhylation de la lépidine IV.9 et de l’imidazopyridine VIII.22.

Pour tenter d’en apprendre plus sur le comportement assez erratique de ce motif dichlorométhyle, nous avons essayé d’autres conditions de réaction radicalaire sur la pyrazine IV.78 (Tableau VIII-3). En utilisant la méthode développée pendant l’étude de l’addition sur la caféine, nous avons observé une dégradation du mélange réactionnel, de même pendant la réaction utilisant la procédure développée pour les tert-butylations (Entrées 1 et 2).

Lors de l’étude sur la caféine, nous avons montré que réduire la température diminuait la conversion, mais le rendement restait cependant intéressant. En partant de ce constat et en prenant pour modèle un travail effectué au laboratoire sur l’introduction radicalaire d’un motif

gem-dichlorocétone,181a,202 nous avons décidé d’effectuer la réaction à température ambiante, par initiation au triéthylborane. Malheureusement, la réaction n’a pas eu lieu dans ces conditions.

Enfin, pour piéger la formation de HCl proposée par le mécanisme du Schéma VIII-8, nous avons ajouté deux équivalents de carbonate de calcium dans le milieu. La réaction est restée visuellement correcte (pas de noircissement du mélange), mais la réaction ne s’est pas produite.

Synthèse d’un Xanthate de S-dichlorométhyle et ses applications

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Tableau VIII-3 : Etude de la dichlorométhylation de la pyrazine IV.78.

Entrée Additif Température Temps Rendement

1 DLP (50 mol% par heures) 85 °C 3 h Dégradation

2 DLP (3 equiv) 85 °C 1 h Dégradation

3 BEt3 (4 equiv), Air 23 °C 1 h Pas de réaction

4 DLP (50 mol% par heures), CaCO3 (2 equiv)

85 °C 3 h Pas de réaction

Toutes ces observations nous mènent à penser que le groupement dichlorométhyle est dégradé par des réactions ioniques (Schéma VIII-8) et radicalaires (Schéma VIII-11). Un atome de chlore en position benzylique peut être facilement arraché en conditions radicalaires, donnant lieu a une dégradation possible du produit d’addition. Cependant, aucune dégradation n’a été observée lors des additions sur les oléfines par l’équipe de Dumeunier, probablement parce que les adduits sont plus stables dans le milieu réactionnel.

Schéma VIII-11 : Dégradation radicalaire possible d’un motif dichlorométhyle en position benzylique.

***

Malgré le potentiel synthétique très fort de ce groupement dichlorométhyle, nous n’avons pas réussi jusqu’ici à l’introduire de manière efficace sur un noyau hétéroaromatique. La fragilité de ce groupement aux conditions radicalaires et ioniques est très probablement à l’origine des dégradations observées.

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En revanche, son homologue difluorométhylé devrait être beaucoup plus résistant. Des études sur le xanthate de trifluorométhyle et de chlorodifluorométhyle one déjà été menées au laboratoire et ont prouvé leur efficacité dans des conditions radicalaires.203

Le développement du xanthate de difluorométhyle pourrait alors être envisagé, peut être par cette méthode, et son introduction sur des oléfines et des noyaux hétéroaromatiques étudiée. La possibilité de générer le radical dichlorométhyle par la chimie des xanthates est de très bon augure quant à la possibilité d’étudier son analogue difluorométhylé.

Dans le chapitre suivant, et contrairement aux précédents, nous allons nous intéresser à la fonctionnalisation régiosélective d’un type d’hétéroaromatiques, les imidazoles, en faisant varier les partenaires xanthates.

203 _{(a) Bertrand, F.; Pevere, V.; Quiclet-Sire, B.; Zard, S. Z. Org. Lett. 2001, 3, 1069–1071. (c) Salomon, P.; Zard,}