Préparation d’un xanthate d’acétoxycyclobutyle

Pour la préparation du xanthate VII.1 nous nous sommes inspirés d’un travail effectué au laboratoire176 et simultanément par le groupe de Kim.177

L’accès aux xanthates α-acétoxylés VII.4 a été décrit par substitution sur un composé halogéné α-acétoxylé VII.5 avec le sel de xanthate correspondant IV.3. Le dérivé VII.5 quant à lui est obtenu par une réaction décrite par Neuenschwander en partant de l’aldéhyde VII.6 correspondant (Schéma VII-3).178 Le chlorure d’acyle, après activation par le chlorure de zinc permet une attaque de l’aldéhyde VII.6. Après une migration de l’anion chlorure, le dérivé VII.5 est obtenu. La difficulté de cette réaction réside dans les équilibres de la réaction, suivant les substrats, ces derniers peuvent être plus déplacés en faveur des produits de départ ou d’arrivée.

Schéma VII-3 : Approche des xanthate α-acétoxylés.

176 _{(a) Bagal, S.; Tournier, L.; Zard, S. Synlett 2006, 2006, 1485–1490. (b) Tournier, L. These de doctorat, Ecole}

Polytechnique, 2005.

177 _{Lee, J. Y.; Kim, S. Bull. Korean Chem. Soc. 2006, 27, 189.}

178 _{(a) Kyburz, R.; Schaltegger, H.; Neuenschwander, M. Helv. Chim. Acta 1971, 54, 1037–1046. (b)}

Neuenschwander, M.; Bigler, P.; Christen, K.; Iseli, R.; Kyburz, R.; Mohle, H. Helv. Chim. Acta 1978, 61, 2047– 2058. (c) Bigler, P.; Mühle, H.; Neuenschwander, M. Synthesis 1978, 1978, 593–594. (c) Neuenschwander, M.

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Cette méthode a été utilisée plusieurs fois pour obtenir les xanthates VII.4 à partir des aldéhydes VII.6, mais, bien que l’accès aux analogues halogénés ait été décrit, les cétones ont été très peu exploitées avec la chimie des xanthates. Dans notre cas, la cyclobutanone VII.7, relativement bon marché,179 peut être convertie en son dérivé α-chloroacétoxylé VII.8 par la méthode de Neuenschwander et la substitution du chlore par le sel de xanthate IV.3 fournirait alors le xanthate VII.1 correspondant (Schéma VII-4). On profite ici de la géométrie de de la cyclobutanone : un carbone sp3 permet une diminution de la contrainte stérique de ce cycle, la réaction convertissant un centre sp2 en sp3, les déplacements d’équilibres sont en faveur du composé chloré VII.8.

Schéma VII-4 : Plan de synthèse du xanthate VII.1.

En adaptant les procédures existantes, nous avons effectué la synthèse du xanthate VII.1 à partir de la cyclobutanone VII.7, sans isoler l’intermédiaire chloré VII.8. Le xanthate VII.1 a alors été obtenu avec un rendement très faible de 2% sur les deux étapes (Schéma VII-5).

Schéma VII-5 : Première synthèse du xanthate VII.1.

Pour tenter d’optimiser cette réaction, nous avons décidé d’isoler et purifier l’intermédiaire VII.8 avant d’effectuer la substitution du chlore par le sel de xanthate (Tableau VII-1).

En reprenant les conditions utilisées lors du premier essai (Entrée 1), après 3 h de réaction à température ambiante, une analyse RMN indiqua une très faible conversion de la cyclobutanone VII.7 en dérivé chloré VII.8. Lors de la tentative de purification par distillation, une dégradation a été observée, sans doute à cause de la température trop élevée de distillation. Une autre méthode proposée par Neuenschwander utilise cette fois-ci le trichlorure

Un Xanthate Dérivé du Cyclobutane pour l’Addition de Cycles à 4 Chaînons

157 d’aluminium comme catalyseur pour la réaction, acide de Lewis plus fort que le chlorure de zinc.180

Cette nouvelle méthode a permis d’avoir, dès 3 heures de réaction, un ratio VII.7/VII.8 de 4:5. Laisser la réaction se faire pendant 4 jours permet d’obtenir un excellent ratio de 2:8 en faveur du produit chloré VII.8. Cette fois ci, la distillation, conduite à plus faible température, a permis de récupérer le composé désiré avec un rendement de 43%. Cette valeur paraît relativement faible au regard du ratio VII.7/VII.8 obtenu pour cette réaction. Il nous a fallu donc abaisser encore la température de distillation (Entrée 2).

Ajouter 2 équivalents de chlorure d’acétyle a permis d’obtenir un ratio VII.7/VII.8 aussi bon en 18h qu’après 4 jours avec un seul équivalent de chlorure d’acyle. Un excellent rendement de 81% a été obtenu après une distillation à 30 °C sous 0.7 mbar (Entrée 3).

En réitérant cette réaction sur plus grosse échelle (8 g) et en utilisant 2.5 équivalents de chlorure d’acétyle, au bout de 18h, un ratio VII.7/VII.8 de 1:9 a été mesuré, puis, après distillation, le composé VII.8 a été isolé avec un rendement de 79% (Entrée 4).

Tableau VII-1 : Accès à l’acétate de 1-chlorocyclobutyle VII.8.

Entrée Conditions VII.7/VII.8

(RMN) Distillation Rendement

1 AcCl (1 equiv), ZnCl2 (cat.) 9:1 (3 h) 65 °C, 16 mbar Dégradation

2 AcCl (1 equiv), AlCl3 (cat.)

4:5 (3 h)

2:8 (4 jours) 45 °C, 3 mbar 43% 3 AcCl (2 equiv), AlCl3 (cat.) 2:8 (18 h) 30 °C, 0.7 mbar 81%

4 AcCl (2.5 equiv), AlCl3 (cat.) 1:9 (18 h) 30 °C, 0.7 mbar 79%

Ayant à présent une méthode efficace pour obtenir l’acétate de 1-chorocyclobutyle (VII.8), nous nous sommes ensuite intéressés à la substitution nucléophile par le sel de xanthate IV.3 sur ce dernier composé. Plusieurs solvants ont été utilisés (acétone, acétonitrile, éther diéthylique, isopropanol, éthanol) mais il semblerait que, d’après une analyse qualitative par

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CCM, l’éthanol soit le meilleur candidat pour cette substitution nucléophile supposée monomoléculaire (Schéma VII-6).

Schéma VII-6 : Substitution nucléophile pour obtenir le xanthate VII.1.

Cependant, le rendement reste relativement faible et une réaction secondaire donnant un sous-produit, identifié comme étant le composé éthylé VII.9 a été observé. Sa formation peut être expliquée par l’attaque d’une molécule d’éthanol sur le dérivé chloré VII.8, qui, après expulsion de l’acétate, permet l’attaque du sel de xanthate. Deux voies sont possibles : soit la voie (a) qui donne le composé VII.9, ou la voie (b) qui donne la cyclobutanone VII.7 et le xanthate de diéthyle VII.10, dont la formation expliquerait la forte odeur du mélange réactionnel (Schéma VII-7).

Schéma VII-7 : Mécanisme de dégradation possible du mélange réactionnel lors de la synthèse du xanthate VII.1.

Le sel de xanthate est introduit en défaut dans la réaction pour éviter d’autres types de dégradation encore, tels que ceux présentés lors de la synthèse du xanthate d’azétidine VI.24b qui pourrait avoir lieu ici aussi. La poursuite de l’étude de cette réaction est donc nécessaire, en changeant le solvant, par exemple pour l’acide acétique qui est moins nucléophile et donc favoriserait la substitution par le sel selon une SN1 plutôt que les dégradations présentées

ci-dessus.

Nous avons cependant réitéré la réaction dans les conditions précédentes sur une échelle de 6 g, fournissant le xanthate désiré VII.1 avec un rendement de 31%, pour pouvoir tester son comportement pendant les additions sur des composés hétéroaromatiques.

Un Xanthate Dérivé du Cyclobutane pour l’Addition de Cycles à 4 Chaînons

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