Protocole et questionnaire de l’étude QAVILMC sur la qualité de vie liée à la

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Code Promoteur de l’étude°: CSET 2017/2636

N° ID-RCB N

^o

: 2017-A02553-50

Qualité de vie liée à la santé des patients atteints de

Leucémie Myéloïde Chronique en France: une enquête sur

Internet

Acronyme: QAVI-LMC

Version finale n°1.2 du 09/02/2018

COORDONATEUR Dr Stéphanie Foulon

Service de Biostatistique et d’Epidémiologie Gustave Roussy

Tel: 01 42 11 48 83

Email: stéphanie.foulon@gustaveroussy.fr

PROMOTEUR

Gustave Roussy 114 rue Edouard Vaillant

94 805 Villejuif France Signature du responsable du Département de Recherche Clinique: Date :

HISTORIQUE DES VERSIONS

Version Date Description des modifications substancielles

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PAGE DE SIGNATURE DU PROTOCOLE

Code Promoteur de l’étude : CSET 2017/2636

N° ID-RCB : 2017-A02553-50

Qualité de vie liée à la santé des patients atteints de

Leucémie Myéloïde Chronique en France: une enquête sur

Internet

Acronyme : QAVI-LMC

Version finale n° 1.2 du 09/02/2018

Centre investigateur :

J'ai lu et approuvé ce protocole. Ma signature confirme l'accord selon lequel l'étude clinique sera menée conformément au protocole et à toutes les lois et règlements applicables, y comprisles lois applicables en matière de protection de la vie privée et les procédures spécifiques applicables à l'étude. Je confirme que toutes les personnes qui participent à cette étude ont reçu une formation adéquate concernant le protocole, y compris ses amendements, le cas échéant.

Nom de l’investigateur :

Date : ___ / ___ / 20

Signature :

CONTACTS DE L’ETUDE

Nom et adresse Telephone / Numéro de Fax

Promoteur Gustave Roussy

114 Rue Edouard Vaillant F-94805 Villejuif Cedex

Coordonateur Dr Stéphanie Foulon

Gustave Roussy Service de Biostatistique et d’Epidémiologie Tel : 01 42 11 48 83 Email : stephanie.foulon@gustaverrous sy.fr Association de patients impliquée dans l’étude

Mme Mina Daban LMC France

Res. Lycée Est Bt 2E4 66, ch.Valbarelle à St Marcel 13010 Marseille

Email: contact@lmc-france.fr Site : www.lmc-france.fr

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SYNOPSIS – PROTOCOLE CSET N°2017/XXXX

Numéro ID-RCB 2017-A02553-50 Version et Date v 1.2 09/02/2018

Titre de l’étude Qualité de vie liée à la santé des patients atteints de Leucémie Myéloïde Chronique en France : une enquête sur internet

Acronyme QUAVI-LMC

Promoteur Gustave Roussy

114 rue Edouard Vaillant 94805 Villejuif Cedex France Coordonateur Dr Stéphanie Foulon

Service de Biostatistique et Epidémiologie – Gustave Roussy

Numbre de centres Total 2 France 2 International NA Indication Leucémie Myéloïde Chronique (LMC)

Rationnel Dans une perspective d’évaluation médico-économique des traitements de la LMC par Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK), il est nécessaire de disposer de données de qualité de vie et d’utilité sur une population de patients français. A ce jour, aucune donnée de ce type n’est disponible en France. Compte tenu de la chronicisation de cette maladie et de l’arrivée de nouveaux traitements dans cette pathologie, il est important de pouvoir décrire en vie réelle la qualité de vie et les préférences collectives (valeurs d’utilités) vis-à-vis des états de santé de patients atteints d’une LMC.

Objectif principal Décrire la qualité de vie et l’utilité (préférences collectives) de patients traités pour une Leucémie Myéloïde Chronique en France obtenues à l’aide du questionnaire EQ-5D 3L.

Objectifs secondaires

- Comparer l’estimation des valeurs d’utilité pour des patients traités pour une LMC avec les données d’utilité estimées en population générale en France (groupe EuroQoL)

- Décrire la qualité de vie des patients traités pour une Leucémie Myéloïde Chronique en France obtenue à l’aide du questionnaire QLQ-C30 + module QLQ CML-24

Méthodologie Etude non interventionnelle transversale avec administration aux patients atteints de LMC (quelle que soit la phase de la maladie) des auto-questionnaires EQ-5D 3L et QLQ-C30 + module QLQ CML-24 grâce à une enquête sur internet. Le lien vers cette enquête sera disponible sur le site de l’association de patients LMC France (

https://www.lmc-france.fr/

) et transmis à ses

adhérents.

Cette étude descriptive se propose d’évaluer des valeurs d’utilité et de qualité de vie pour des états de santé caractérisés par la phase de la maladie (chronique, accélérée ou blastique) et les traitements reçus (ITK reçus et doses pour les différentes lignes de traitement, greffe). En plus des questionnaires standardisés EQ-5D-3L et QLQ-C30 + module QLQ CML-24, les variables suivantes seront recueillies : sexe, âge au remplissage du questionnaire et année du diagnostic, phase de la maladie, historique des traitements reçus et dose.

Si les patients dans les phases les plus avancées de la maladie (phase accélérée et phase blastique) ne sont pas suffisamment représentés dans l’enquête, le questionnaire pourra être transmis par des hématologues appartenant au groupe FI-LMC (France Intergroupe de la Leucémie Myéloïde Chronique, http://www.lmc-cml.org/fr/) à leurs patients atteints de LMC en phases accélérée ou blastique.

Critères d’inclusion 1. Personne n’ayant pas formulé d’opposition à participer après avoir été informé de l’étude. Le patient doit pouvoir et être enclin à coopérer à l’étude

2. Personne atteinte d’une Leucémie Myéloïde Chronique, quelle que soit la phase de la maladie, quelle que soit la date du diagnostic et quelle que soit la nature du traitement (y compris les patients en abstention thérapeutique) 3. Age ≥ 18 ans Critères d’exclusion Aucun Critère de jugement principal

La qualité de vie et l’utilité mesurées par l’auto-questionnaire EuroQoL EQ-5D 3L.

L’EQ-5D est un instrument validé, standardisé, générique (non spécifique d’une maladie) permettant de décrire et de valoriser l’utilité/les préférences collectives pour les états de santé

caractéristiques d’une maladie. Son utilisation est recommandée par la Haute Autorité de Santé.

Critère de jugement

La qualité de vie mesurée à l’aide du questionnaire QLQ-C30 + module CML24 developpée par l’EORTC.

V1.2 du 09/02/2018 Page 7 sur 20 Le QLQ C30 est un auto-questionnaire validé destiné à évaluer la qualité de vie chez les patients atteints de cancer.

Il existe un module spécifique additionnel pour l’évaluation de la qualité de vie chez des patients atteints de LMC.

Determination de l’effectif de l’étude

Le nombre de répondants à inclure est calculé par la formule suivante : ² ² ²   Z n  . Où :

Z est le quantile de la loi normale associée à la probabilité α. Il est égal à 1,96 au niveau α=5%.

δ est la marge d’erreur tolérée, c'est-à-dire, la différence maximale acceptée entre la valeur moyenne observée dans l’échantillon et la vraie moyenne de la population française.

σ est la valeur de l’écart-type attendu dans les données.

Cette formule donne le nombre de répondants nécessaires pour obtenir une estimation de la moyenne, avec 95% ((100- α)%) de chance que la vraie moyenne se situe dans l’intervalle : moyenne observée ± δ.

2 valeurs d’écart-type ont été considérées à partir de l’erreur standard de l’estimation des moyennes de l’utilité en phase chronique dans les 2 bras de l’essai IRIS.1

Le tableau ci-dessous présente le nombre de répondants nécessaires pour valoriser chacun des états en fonction de l’écart-type attendu et de la marge d’erreur tolérée, α étant fixée au niveau 5%. Marge d’erreur tolérée (δ) Ecart-type 0.094 0.188 0.025 55 218 0.05 14 55 0.10 4 14

Nous estimons pouvoir obtenir un remplissage du questionnaire par environ 300 personnes. En effet, de précédents sondages menées grâce à l’aide de LMC France ont permis d’avoir un nombre de répondants de cet ordre (Enquête LMC France 2016 :

245 patients LMC France –Livre Blanc des 2nds Etats Généraux de la Leucémie Myéloïde Chronique , Sondage Vaccination 2015, Sondage de l’INCA… :

https://www.lmc-france.fr/au-service-du-patient/les-sondages-lmc-france/

).

Nous nous attendons donc à avoir une marge d’erreur inférieure à 0.025 pour l’estimation de l’utilité des patients en phase chronique dans notre étude. Cette marge d’erreur sera probablement plus élevée (entre 0.05 et 0.10) pour les patients en phases accélérées et blastiques car la prévalence de ces phases avancées a fortement diminué depuis la mise sur le marché des inhibiteurs de tyrosine kinase.

Nombre de patients

Total: environ 300 France: environ 300

Durée de l’étude Etude transversale: questionnaire sur internet transmis aux adhérents de LMC France et via le site internet de l’association au cours du 4^ème trimestre 2017.

Si les patients dans les phases les plus avancées de la maladie (phase accélérée et phase blastique) ne sont pas suffisamment représentés dans l’enquête, le questionnaire pourra être transmis par des hématologues appartenant au groupe FI-LMC (France Intergroupe de la Leucémie Myéloïde Chronique, http://www.lmc-cml.org/fr/) à leurs patients atteints de LMC en phases accélérée ou blastique au cours de cette même période.

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TABLE DES MATIERES

1 INTRODUCTION ET RATIONNEL DE L’ETUDE ... 10 2 OBJECTIFS DE L’ETUDE ... 10

2.1 Objectif principal ... 10 2.2 Objectifs secondaires ... 11

3 METHODOLOGIE ... 11 4 SELECTION DES PATIENTS ... 11

4.1 Critères d’inclusion ... 11 4.2 Critères de non inclusion ... 11

5 CRITERES DE JUGEMENT ... 12

5.1 Critère de jugement principal ... 12 5.2 Critères de jugement secondaires ... 12

6 DETERMINATION DE LA TAILLE DE L’ECHANTILLON ET ANALYSES

STATISTIQUES ... 13

6.1 Détermination de la taille de l’échantillon... 13 6.2 Analyses statistiques ... 14

7 CRITERES D'ARRET DE L'ETUDE... 16

7.1 Arrêt général de l’étude ... 16 7.2 Suspension d’un centre ou d’un investigateur ... 16

8 ASPECTS ETHIQUES ET REGLEMENTAIRES ... 16

8.1 Réglementation ... 16 8.2 Définitions du début / fin de l’étude et de la première visite du premier patient ... 17 8.3 Comité de Protection des Personnes ... 17 8.4 Information des participants ... 17 8.5 Manifestation de l’opposition en cours d’étude ... 18 8.6 Responsabilités des investigateurs ... 18

9 RECUEIL ET TRAITEMENT DES DONNEES ... 18 10 PROPRIETE DES DONNEES – REGLES DE PUBLICATION ... 19 11 REFERENCES... 20

1 INTRODUCTION ET RATIONNEL DE L’ETUDE

Dans une perspective d’évaluation médico-économique des traitements de la Leucémie

Myéloïde Chronique (LMC) par Inhibiteurs de Tyrosine Kinase (ITK) en France, il est

nécessaire de disposer de données de qualité de vie et d’utilité sur une population de

patients français. En évaluation médico-économique, l’utilité est un coefficient (allant

générallement de 0 à 1) qui permet de pondérer chaque année de vie dans un état de santé

en prenant en compte à la fois la qualité de vie liée à l’état de santé et les préférences

collectives (de la société) vis-à-vis de cette état de santé. A l’international, 4 études ont

permis de recueillir des données de qualité de vie et d’utilité dans le contexte de la LMC :

- L’étude de Lee et al, publiée en 1997 (avant la mise sur le marché des ITK) s’est

intéressée à l’efficience de 3 types de prises en charge : la transplantation précoce,

la transplantation retardée et l’absence de transplantation. Les estimations de la

qualité de vie et de l’utilité dans les différents états de santé ont été obtenues par la

méthode du Standard Gamble auprès de 12 médecins spécialistes de la

transplantation de moëlle osseuse.

²

- Des données de qualité de vie et d’utilité ont été recueillies à l’aide du questionnaire

EQ-5D au cours de l’étude IRIS comparant l’efficacité de l’imatinib à un traitement

par Interféron α + faible dose de cytarabine en 1

ère

ligne de phase chronique

nouvellement diagnostiquée. Ces données ont été utilisées dans deux études

portant sur l’efficience de ces 2 traitements.

1,3

- L’étude de Szabo et al., est une étude basée sur la méthode par révélation directe

des préférences par la méthode de Time Trade Off, faite en population générale

entre 2006 et 2007 dans 4 pays anglo-saxons (USA, UK, Canada, Australie, effectif

total : n=357 ) permettant de valoriser 7 etats de santé :phase chronique, phase

accélérée et phase blastique (respectivement répondant / ne répondant pas au

traitement) et arrêt du traitement du fait d’effets secondaires.

4

- L’étude de Witheley et al., présente des données de qualité de vie et d’utilité

(questionnaire EQ-5D) recueillies au cours d’un essai de phase 1-2 international

ayant inclus des patients en phase accélérée ou blastique résistant ou intolérant à

l’imatinib au cours de la période 2006-2008. Cet essai évaluait l’efficacité d’un

traitement par Bosutinib 500mg/j.

⁵

A ce jour, il n’existe pas de telles données portant sur des patients français.

Compte tenu de la chronicisation de cette maladie et de l’arrivée de nouveaux traitements

dans cette pathologie, il est important de pouvoir décrire en vie réelle la qualité de vie et les

préférences collectives (valeurs d’utilités) vis-à-vis des états de santé de patients atteints

d’une LMC en France.

2 OBJECTIFS DE L’ETUDE

2.1 Objectif principal

Décrire la qualité de vie et l’utilité (préférences collectives) pour des patients traités pour

une Leucémie Myéloïde Chronique en France obtenues à l’aide du questionnaire EQ-5D 3L.

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2.2 Objectifs secondaires

- Comparer l’estimation des valeurs d’utilité pour des patients traités pour une LMC

avec les données d’utilité estimées en population générale en France (groupe

EuroQoL)

- Décrire la qualité de vie des patients traités pour une Leucémie Myéloïde Chronique

en France obtenue à l’aide du questionnaire QLQ-C30 + module QLQ CML-24

3 METHODOLOGIE

Etude non interventionnelle transversale avec administration aux patients atteints de LMC

(quelle que soit la phase de la maladie) des auto-questionnaires EQ-5D 3L et QLQ-C30 +

module QLQ CML-24grâce à une enquête sur internet. Le lien vers cette enquête sera

disponible sur le site de l’association de patients LMC France (

https://www.lmc-france.fr/

) et

transmis à ses adhérents. Cette étude descriptive se propose d’évaluer des valeurs d’utilité

et de qualité de vie pour des états de santé caractérisés par la phase de la maladie

(chronique, accélérée ou blastique) et les traitements reçus (ITK reçus et doses pour les

différentes lignes de traitement, greffe). En plus des questionnaires standardisés EQ-5D-3L

et QLQ-C30 + module QLQ CML-24, les variables suivantes seront recueillies : sexe, âge

au remplissage du questionnaire et année du diagnostic, phase de la maladie, historique

des traitements reçus et dose.

Si les patients dans les phases les plus avancées de la maladie (phase accélérée et phase

blastique) ne sont pas suffisamment représentés dans l’enquête, le questionnaire pourra

être transmis par des hématologues appartenant au groupe FI-LMC (France Intergroupe de

la Leucémie Myéloïde Chronique,

http://www.lmc-cml.org/fr/

) à leurs patients atteints de LMC

en phases accélérée ou blastique.

4 SELECTION DES PATIENTS

4.1 Critères d’inclusion

1. Personne n’ayant pas formulé d’opposition à participer après avoir été informé de l’étude. Le patient doit pouvoir et être enclin à coopérer à l’étude

2. Personne atteinte d’une Leucémie Myéloïde Chronique, quelle que soit la phase de la maladie, quelle que soit la date du diagnostic et quelle que soit la nature du traitement (y compris les patients en abstention thérapeutique)

3. Age ≥ 18 ans

4.2 Critères de non inclusion

5 CRITERES DE JUGEMENT

5.1 Critère de jugement principal

La qualité de vie et l’utilité seront mesurées par l’auto-questionnaire EuroQoL EQ-5D 3L.

L’EQ-5D est un instrument validé, standardisé, générique (non spécifique d’une maladie)

permettant de décrire et de valoriser l’utilité/les préférences collectives pour les états de

santé caractéristiques d’une maladie. Son utilisation est recommandée par la Haute Autorité

de Santé.

L’EQ-5D comporte 5 dimensions, chacune décrite par 3 niveaux de sévérité. Les 5

dimensions sont : 1°) la mobilité, 2°) l’autonomie de la personne, 3°) les activités courantes,

4°) la douleur/gène, 5°) l’anxiété/dépression. La sévérité est mesurée selon les modalités

suivantes : i°) aucun problème, ii°) des problèmes, iii°) des problèmes extrêmes. Au total, il

existe 243 (3

⁵

) façons différentes de répondre au questionnaire EQ-5D. Pour chacune

d’entre elles, il existe une valeur d’utilité pré-scorée estimée en population générale (value

set français

⁶

). Ainsi, en combinant, la réponse au questionnaire EQ-5D et l’index d’utilité en

population générale, on obtient la valeur d’utilité correspondant à l’état de santé déclaré par

un patient.

L’échelle visuelle analogique (EQ-VAS), présente sur la seconde page du questionnaire

EQ-5D, décrit la façon dont le répondant évalue son état de santé sur une échelle verticale

de 20 cm, sur laquelle, les extrémités sont notées : « meilleur état de sante imaginable » et

« pire état de sante imaginable ». Cette information est utilisée comme une mesure

quantitative de l’état de sante jugée par le répondant lui-même.

5.2 Critères de jugement secondaires

Le Quality of Life Questionnaire-Cancer (QLQ-C30) v3, développé par l’European

Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) est un autoquestionnaire

validé et standardisé, destiné à évaluer la qualité de vie chez des patients atteints de cancer

(http://www.eortc.be/home/qol/).

⁷

Il comprend 30 items correspondant à :

- 5 scores fonctionnels : Fonction physique, Niveau d’activité, Fonction émotionnelle,

Fonction cognitive, Fonction sociale

- 9 scores/items de symptômes (plus spécifiques du cancer) : Fatigue, Nausée,

Douleur, Dyspnée, Trouble du sommeil, Perte d’appétit, Constipation, Diarrhée,

Difficultés financières

- 1 score de santé globale : Niveau de santé global

La procédure de scoring est détaillée dans le manuel The EORTC QLQ-C30 Scoring

Manual (3rd Edition)

⁸

Le questionnaire EORTC QLQ-CML24 est un module developpé pour évaluer

spécifiquement la qualité de vie des patients atteints de LMC.

⁹

Il comprend 24 items

correspondant à :

- 2 scores fonctionnels : Satisfaction vis-à-vis des soins et de l’information reçue,

Satisfaction vis-à-vis de la vie sociale

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- 4 scores/items de symptômes : Impact sur l’anxiété/humeur, Impact sur la vie

quotidienne, Problèmes d’image corporelle, Fardeau des symptômes.

La procédure de scoring est détaillée dans le guide « EORTC QLQ-CML24 Scoring

Manual » fourni sur demande par le Département Qualité de Vie de l’EORTC.

6 DETERMINATION DE LA TAILLE DE L’ECHANTILLON ET ANALYSES

STATISTIQUES

6.1 Détermination de la taille de l’échantillon

Le nombre de répondants à inclure est calculé par la formule suivante :

² ² ²   Z n 

.

Où :

Z est le quantile de la loi normale associée à la probabilité α. Il est égal à 1,96 au niveau

α=5%.

δ est la marge d’erreur tolérée, c'est-à-dire, la différence maximale acceptée entre la valeur

moyenne observée dans l’échantillon et la vraie moyenne de la population française.

σ est la valeur de l’écart-type attendu dans les données.

Cette formule donne le nombre de répondants nécessaires pour obtenir une estimation de

la moyenne, avec 95% ((100- α)%) de chance que la vraie moyenne se situe dans

l’intervalle : moyenne observée ± δ.

2 valeurs d’écart-type ont été considérées à partir de l’erreur standard de l’estimation des

moyennes de l’utilité en phase chronique dans les 2 bras de l’essai IRIS.

1

Ecart type=

Estimation des

valeurs d’utilité

en phase

chronique

Moyenne

(Erreur

Standard)

N= Ecart type

Bras Imatinib 0.854 (0.004) 553 0.094

Bras Interféron

+ LDCAC

0.710 (0.008) 553 0.188

Le tableau ci-dessous présente le nombre de répondants nécessaires pour valoriser chacun

des états en fonction de l’écart-type attendu et de la marge d’erreur tolérée, α étant fixée au

niveau 5%.

Marge d’erreur

tolérée (δ) ^Ecart-type

0.094 0.188

0.025 55 218

0.05 14 55

0.10 4 14

Nous estimons pouvoir obtenir un remplissage du questionnaire par environ 300 personnes.

En effet, de précédents sondages menées grâce à l’aide de LMC France ont permis d’avoir

un nombre de répondants de cet ordre (Enquête LMC France 2016 : 245 patients LMC

France –Livre Blanc des 2nds Etats Généraux de la Leucémie Myéloïde Chronique ,

Sondage Vaccination 2015, Sondage de l’INCA… :

https://www.lmc-france.fr/au-service-du-patient/les-sondages-lmc-france/).

Nous nous attendons donc à avoir une marge d’erreur inférieure à 0.025 pour l’estimation

de l’utilité des patients en phase chronique dans notre étude. Cette marge d’erreur sera

probablement plus élevée (entre 0.05 et 0.10) pour les patients en phases accélérées et

blastiques car la prévalence de ces phases avancées a fortement diminué depuis la mise

sur le marché des inhibiteurs de tyrosine kinase.

L’effectif envisagé pour cette étude est proche de celui d’études similaires en oncologie (n=

357 pour l’étude de Szabo et al.

4

; n=361 pour l’étude de Lidgren et al.

10

, n=76 (phase

accélérée) et 64 (phase blastique) pour l’étude de Whiteley et al.

5

.

6.2 Analyses statistiques

Les statistiques descriptives usuellles seront utilisées pour décrire les caractéristiques

démographiques et médicales des répondants :

- Les variables qualitatives seront présentées de la façon suivante: nombres de

données manquantes, nombre et pourcentage pour chaque modalité de la variable.

- Les variables quantitatives seront présentées de la façon suivante : nombre de

données manquantes, moyenne, variance, écart-type, minimum, maximum, médiane

et quartiles

Concernant l’échelle EQ-5D :

o Les réponses au questionnaire seront analysées par dimension et par niveau de

sévérité.

o Pour chaque répondant, nous calculerons la valeur d’utilité correspondant aux

réponses fournies dans le questionnaire, en utilisant la fonction de scorage fournie

par Chevalier et al, pour la population française.

⁶

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o Nous évaluerons la valeur moyenne d’utilité (écart type) pour l’ensemble de

l’échantillon et pour les différents états de santé

o Nous analyserons la variabilité des valeurs d’utilité à l’aide d’un modèle de régression

intégrant les variables explicatives liées à la maladie, aux traitements et aux

caractéristiques démographiques.

o Nous analyserons les données de l’échelle visuelle analogique.

Concernant l’échelle QLQ-C30 + module CML24 :

o Le scoring de l’échelle suivra la procédure de scoring détaillée dans le manuel « The

EORTC QLQ-C30 Scoring Manual (3rd Edition) »

⁸

.

o Les réponses au questionnaire seront analysées par score et par item pour

Dans le document Prévalence, qualité de vie et coût de la Leucémie Myéloïde Chronique en France (Page 161-193)