Méthodologie de l'étude

3.2.2.1 Type d'étude

Nous avons réalisé en 2018 une enquête électronique, prospective à destination de patients français atteints de LMC. Les patients étaient informés de l'existence de l'enquête par l'association de patients "LMC France" par le biais de son site Web, des réseaux sociaux et par email.

Une information concernant l’enquête électronique et un questionnaire identique était fourni en version papier aux patients recrutés dans les établissements de santé par les hématologues du groupe français FiLMC (France Intergroupe de la Leucémie Myéloïde Chronique), ciblant les patients en phase avancée de la maladie. Le groupe FiLMC est une association à but non lucratif regroupant une cinquantaine d’adhérents médecins, biologistes, pharmaciens, biostatisticiens ayant un intérêt commun pour l’amélioration des connaissances scientifiques et le traitement de la LMC, dans une vingtaine de centres participant aux études du groupe sur le territoire français.

Nous avons développé et testé ce questionnaire avec l’aide des deux experts hématologues du FiLMC et de la présidente de l’association LMC France (questionnaire en annexe dans la section 7.5). Ce questionnaire recueillait des données démographiques, des données médicales sur la LMC, les traitements actuels et passés de la LMC et trois questionnaires de qualité de vie: le questionnaire générique EQ-5D-3L développé par le groupe EuroQoL138, le questionnaire QLQ-C30 spécifique du cancer, développé par l'EORTC,126 et son module spécifique à la LMC, le questionnaire QLQ-CML-24.127 Comme le questionnaire de l'enquête était complété par les patients, nous avons fait le choix de l'alléger au maximum et de ne pas recueillir les dates associées à la prise des traitements, ni les posologies des traitements antérieurement reçus. Le nombre de lignes de traitement reçues a été approximé par le nombre d'ITK différents reçus. Le protocole de l'étude a été approuvé par le Comité de Protection des Personnes Ile de France 7. Il est présenté en annexe dans la section 7.5.

3.2.2.2 Instruments utilisés pour le recueil des données de qualité de vie

Questionnaire EuroQol EQ-5D-3L

Nous avons utilisé comme questionnaire générique le questionnaire EQ-5D-3L, présenté dans la section 3.1.3.3. Les états de santé ont ensuite été valorisés en se basant sur les préférences de la population générale française provenant de la matrice de valorisation développée par Julie Chevalier et al. pour le France.139 Nous avons également exploité l’ échelle visuelle analogique (EQ-VAS) de l’EQ-5D-3L, allant de 0 (pire état de santé imaginable) à 100 (meilleur état de santé imaginable), sur laquelle le patient indique son état de santé actuel.

Questionnaires EORTC QLQ-C30 et EORTC QLQ-CML24

Nous avons utilisé le questionnaire de qualité de vie EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30) développé par l'Organisation Européenne pour la Recherche et le Traitement du Cancer.126

Le QLQ-C30 est un questionnaire auto-administré spécifique du cancer et dont la validité a été démontrée dans plusieurs études. Le QLQ-C30 se compose de 30 items correspondant à 5 échelles fonctionnelles (fonction physique, niveau d’activité, fonction émotionnelle, fonction cognitive et fonction sociale), 9 échelles ou items de symptômes (fatigue, nausées et vomissements, douleur, dyspnée, insomnie, perte d'appétit, constipation, diarrhée et problèmes financiers) et un score de santé globale.

Le QLQ-CML24 est un module adossé au QLQ-C30 développé pour évaluer spécifiquement la qualité de vie des patients atteints de LMC.127 Il comprend 24 items correspondant à 2 échelles fonctionnelles (satisfaction vis-à-vis des soins et de l'information reçue, satisfaction vis-à-vis de la vie sociale) et à 4 échelles ou items de symptômes (fardeau des symptômes, impact sur l’anxiété/humeur, impact sur la vie quotidienne, problèmes d’image corporelle). Les scores et items du QLQ-C30 et du QLQ-CML24 ont été linéairement transformés de 0-100 en suivant les procédures de scoring détaillées dans le manuel "The EORTC QLQ-C30 Scoring Manual (3rd Edition)"148 et dans le guide « EORTC QLQ-CML24 Scoring Manual » fourni par le Département Qualité de Vie de l’EORTC. Pour les échelles fonctionnelles et le score de santé globale, un score élevé correspond à un meilleur niveau de fonctionnement. Pour les échelles de symptômes, un score élevé correspond à un niveau plus élevé de symptômes ou de problèmes.

3.2.2.3 Comparaison avec les valeurs de référence en population générale

français issus de la population générale et valorisées à l'aide de la matrice de valorisation pour la population française.139

Afin de comparer la qualité de vie des patients atteints de LMC avec celle de la population générale, nous avons utilisées les normes européennes du questionnaires EORTC QLQ-C30 établies à partir d’un échantillon de 11 343 individus de la population générale.149 Il n'existe pas de norme en population générale pour le questionnaire QLQ-CML24.

L'écart par rapport aux normes de référence pour les valeurs d'utilité a été calculé en soustrayant à la valeur d'utilité des patients atteints de LMC, la valeur d'utilité moyenne de la population générale de même classe d'âge et même sexe. Un écart négatif indique une valeur d'utilité moins bonne pour les patients atteints de LMC que celle de la population générale. Une méthodologie similaire a été appliquée pour le questionnaire EORTC QLQ-C30. Pour les échelles fonctionnelles, un écart négatif indique que les patients atteints de LMC ont des scores fonctionnels moins bons que ceux de la population générale. Pour les échelles de symptômes, un écart positif indique que les patients atteints de LMC présentent plus de symptômes que la population générale.

3.2.2.4 Considérations statistiques

Calcul de l'effectif de l'étude

Le nombre minimum de répondants de l'enquête a été calculé à partir de la formule suivante :

² ² ²   Z n

où : Z est le quantile de la loi normale associée à la probabilité α. Il est égal à 1,96 pour un α=5% bilatéral.

δ est la marge d’erreur tolérée, c'est-à-dire, la différence maximale acceptée entre la valeur moyenne d’utilité observée dans l’échantillon et la vraie moyenne de la population

σ est la valeur de l’écart-type attendu dans les données.

Cette formule donne le nombre de répondants nécessaires pour obtenir une estimation de la valeur d’utilité moyenne, avec 95% ((100- α)%) de chance que la vraie moyenne se situe dans l’intervalle : moyenne observée ± δ.

2 valeurs d’écart-type ont été considérées dans le Tableau 10 à partir de l’erreur standard de l’estimation des valeurs d’utilité moyennes en phase chronique dans les 2 bras de l’essai IRIS141 à partir de la formule ci-dessous: Ecart type=𝐸𝑟𝑟𝑒𝑢𝑟 𝑆𝑡𝑎𝑛𝑑𝑎𝑟𝑑 × √𝑒𝑓𝑓𝑒𝑐𝑡𝑖𝑓. Nous avons utilisé les données des valeurs d’utilité de l’essai IRIS, seules données disponibles au

moment de la rédaction du protocole de l’étude concernant la phase chronique et obtenues par valorisation du questionnaire EQ-5D-3L.

Tableau 10 Estimation des écarts-types des valeurs d’utilité à partir de l'erreur standard de l'estimation des moyennes dans l'essai IRIS

Estimation des valeurs d’utilité en phase chronique

Moyenne (Erreur Standard) N= Ecart type

Bras Imatinib 0,854 (0,004) 553 0,094

Bras Interféron + LDCAC 0,710 (0,008) 553 0,188

Le Tableau 11 présente le nombre de répondants nécessaires pour valoriser chacun des états en fonction de l’écart-type attendu et de la marge d’erreur tolérée, α étant fixée au niveau 5%.

Tableau 11 Nombre de répondants à inclure dans l’étude sur la qualité de vie et les valeurs d’utilité liée à la santé en fonction de la marge d'erreur tolérée pour l’estimation de la valeur moyenne d’utilité, et de l'écart type attendu de la valeur

d’utilité Ecart-type Marge d’erreur tolérée (δ) 0,094 0,188 0,025 55 218 0,05 14 55 0,10 4 14

Au lancement de l'enquête, nous estimions pouvoir obtenir un remplissage du questionnaire par environ 300 personnes. En effet, de précédents sondages menés grâce à l’aide de LMC France avaient obtenu un nombre de répondants de cet ordre (Enquête LMC France 2016 : 245 patients LMC France –Livre Blanc des 2nds Etats Généraux de la Leucémie Myéloïde Chronique , Sondage Vaccination 2015, Sondage de l’INCA : https://www.lmc-france.fr/au-service-du-patient/les-sondages-lmc-france/).

Nous nous attendions donc à avoir une marge d’erreur inférieure à 0,025 pour l’estimation de la valeur d’utilité des patients en phase chronique dans notre étude.

Analyse statistique

Dans un premier temps, nous avons réalisé une analyse descriptive des valeurs d'utilité et de qualité de vie en calculant les moyennes, écarts-type (ET), médianes et intervalles interquartiles ainsi la distribution de la valeur d'utilité, du score EQ-VAS et des scores/items de qualité de vie. Dans un deuxième temps, nous nous sommes intéressés aux potentiels déterminants démographiques et cliniques de la valeur d’utilité associée à l’état de santé des patients. Nous avons comparé la valeur d'utilité à l'aide des tests non paramétriques de Kruskal-Wallis ou de Wilcoxon pour les variables qualitatives et étudié la corrélation entre la valeur d’utilité et certaines variables quantitatives à l'aide du coefficient de corrélation de Spearman. Nous avons ensuite réalisé des analyses multivariées à l'aide de deux modèles de régression multiple. Dans le premier modèle, nous avons uniquement inclus comme variables explicatives de la valeur d’utilité les variables démographiques et cliniques recueillies dans le questionnaire de l’étude. Dans le deuxième modèle, nous avons également ajouté dans le modèle les scores fonctionnels et les scores/items de symptômes mesurés à partir des questionnaires QLQ-C30 et QLQ-CML24. Nous avons ainsi pu déterminer si la présence de symptômes faisait varier la valeur d'utilité et quels étaient les symptômes qui faisaient le plus varier la valeur d'utilité. Nous n'avons pas inclus dans le modèle les scores fonctionnels ou de symptômes correspondant à des dimensions déjà prises en compte dans le questionnaire EQ-5D (c’est à dire la fonction physique, le niveau d’activité, la fonction émotionnelle, la fonction sociale et la douleur) car ces scores recouvraient les mêmes concepts que ceux mesurés par l’EQ-5D (mobilité, autonomie de la personne, activités courantes, douleurs/gênes et anxiété/dépression). L'écart des scores de qualité de vie entre les patients atteints de LMC et la population générale de même classe d'âge et même sexe a été représenté graphiquement à l'aide de boxplots. Les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant le logiciel SAS 9.4.