Protection des cellules du soi

Comme nous l’avons vu, CR1/CD35 est exprimé à la surface de nombreux types cellulaires dont un certain nombre (monocytes, macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B et T) est impliqué dans l’établissement de la réponse immunitaire. Ces cellules sont par conséquent localisées ou recrutées à proximité du lieu d’activation du complément. Pour éviter que ces cellules et les cellules du soi environnantes ne deviennent elles aussi la cible de cette activation, CR1 joue un rôle de régulateur par sa capacité à fixer les opsonines C3b et C4b.

57 Les études sur la fixation de ces deux molécules ont permis de mieux appréhender les mécanismes sous-jacents et de comprendre dans quelle mesure CR1 était impliqué.

IV.4.1.1. Activité de cofacteur pour le facteur I (CA)

Le facteur I est une protéase à sérine plasmatique responsable du clivage de C3b/C4b dans un premier temps en iC3b et iC4b. Cependant, cette activité nécessite la présence d’un cofacteur qui peut être soit soluble comme le facteur H et la C4bp (uniquement pour C4b), soit membranaire comme CR1 et MCP. iC3b et iC4b peuvent ensuite être clivés par le facteur I en d’autres sous-produits, respectivement C3c et C3d ou C4c et C4d. Comparativement au facteur H et à MCP, CR1 est le seul à être cofacteur du facteur I pour le clivage de iC3b en C3c et C3d. Ces différences peuvent s’expliquer par la manière de se fixer à C3b qui semble différente dans le cas de MCP (Lambris et al., 1996). Pour CR1, cette activité de cofacteur est principalement portée par le site 2 de CR1 qui, rappelons le, fixe avec une forte affinité C3b et plus faiblement C4b. Des mutations dans les résidus du site 2 impliqués dans l’interaction avec C3b ou C4b influencent directement l’activité de cofacteur de CR1. Cependant, certaines mutations (K566E, I573A, P574A) n’influencent que peu la fixation des ligands mais ont un impact important sur l’activité de cofacteur de CR1, suggérant que cette activité pourrait impliquer une interaction entre le facteur I et CR1 (Krych-Goldberg and Atkinson, 2001). Au delà du fait de limiter l’activation et le dépôt du complément à la surface des cellules du soi, cette activité permet de contribuer à l’élimination des surfaces recouvertes par C3b (généralement associées à un danger) en procédant à une modification des récepteurs impliqués, chaque récepteur ayant une affinité propre pour chacun des produits de protéolyse considérés (C3b, iC3b, C3d). Ainsi, iC3b pourra être pris en charge par les récepteurs CR3 et CR4 exprimés à la surface de cellules de types phagocytaires, tandis que C3d, qui nécessite la présence exclusive de CR1, sera pris en charge par CR2 qui n’est présent que sur certaines cellules comme les lymphocytes B (Liu and Niu, 2009). Ce « shift » entre récepteurs est d’une importance capitale dans l’élimination des pathogènes (voir IV.4.4) et des complexes immuns (voir IV.4.2), mais également dans l’activation des lymphocytes B (voir IV.4.3). Il permet également d’expliquer comment des pathogènes parviennent à échapper au système immunitaire en envahissant certains types cellulaires.

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IV.4.1.2. Dissociation des C3 et C5 convertases (DAA)

Les C3 (C4b2b et C3bBb) et C5 (C4b2b3b ou C3bBb3b) convertases, nécessaires à l’activation du complément, peuvent être déstabilisées et dissociées en leurs différents éléments (C4b, C2b, C3b, Bb) par l’interaction entre CR1 et C3b/C4b. Le site 1 (CCP 1 à 3) est responsable de cette activité pour les C3 convertases, à la fois pour la C3 convertase de la voie classique via une interaction avec C4b, mais également pour la C3 convertase de la voie alterne en interagissant avec C3b. Ceci est très surprenant compte-tenu des faibles capacités de fixation du site 1 pour C3b mais a déjà été observé pour DAF (Krych-Goldberg and Atkinson, 2001). Il est cependant possible que CR1 ait une meilleure affinité pour la C3- convertase que pour C3b ou C4b, suggérant la présence d’autres sites d’interaction ou d’une modification de C3b dans la convertase. Ceci est mis en exergue par la présence de résidus clés (Trp7, Phe82, Ser99 et Thr103) dont la mutation ne modifie pas l’interaction avec les ligands mais diminue fortement l’activité DAA pour la C3 convertase (Krych-Goldberg et al., 1999). Du fait de la présence d’une faible activité de DAA pour le site 2 présent sur le LHR-B et –C, certains éléments indiquent que le site 2 participerait dans une moindre mesure à la dissociation de la C3 convertase classique mais pas de la C3 convertase alterne. Pour la dissociation de la C5 convertase, le site 1 est requis mais également le site 2 grâce à sa capacité de fixation de C3b (Krych-Goldberg and Atkinson, 2001). A ce titre, la présence des modules CCP 4 à 7 sont nécessaires pour obtenir une activité optimale (Krych-Goldberg et al., 1999). Ces modules, qui ne participent pas à la liaison des ligands, permettraient d’optimiser la fixation de C3b en fournissant l’espacement nécessaire pour fixer les dimères C3bC3b ou C4bC3b contenus dans ces convertases. Cet élément est en accord avec la meilleure affinité observée pour le dimère de C3b comparativement au monomère (Makrides et al., 1992; Reilly et al., 1994). Enfin, un minimum de deux modules CCP entre les sites 1 et 2 est suffisant pour assurer 100 % de l’activité DAA sur la C5 convertase (Krych-Goldberg et al., 2005).

IV.4.1.3. Un rôle pour la fixation de C1q ?

Comme nous l’avons vu précédemment, le site de fixation de CR1 dans C1q se situerait au niveau ou à proximité du site d’interaction de C1s2C1r2, expliquant la faible fixation du

complexe C1 à CR1 (Tas et al., 1999). Il serait intéressant d’envisager la possibilité que l’interaction entre CR1 et C1q puisse inhiber l’activation du complément en empêchant l’interaction avec le tétramère. Ceci ne pourrait cependant se produire que sur le lieu d’une

59 inflammation avec du C1q nouvellement synthétisé, le C1q circulant étant majoritairement présent sous forme de complexe C1. Une hypothèse identique pourrait également être formulée pour la MBL bien que celle-ci s’explique moins facilement du fait de la synthèse exclusivement hépatique de la MBL.