Implication fonctionnelle de l’interaction avec les récepteurs

Les collagènes de défense précédemment cités, en plus de leur rôle d’activateurs de la cascade du complément, sont impliqués dans différents mécanismes biologiques de par leur interaction avec des récepteurs présents à la surface de différents types cellulaires.

II.3.1. Phagocytose de pathogènes

Classiquement, la phagocytose des pathogènes a été associée à l’interaction entre des récepteurs présents à la surface des cellules phagocytaires et des opsonines, telles que

27 C3b/C4b ou les immunoglobulines G (IgG), qui recouvrent la cible à éliminer. Les collagènes de défense reconnaissant de nombreux motifs à la surface des pathogènes, plusieurs éléments semblent indiquer qu’ils participeraient alors au phénomène de phagocytose en complément de l’action de C3b (qu’ils contribuent à déposer) ou des IgG. Cela a été démontré pour C1q et la MBL (Bohlson et al., 2007) et est suggéré pour les ficolines L et M (Endo et al., 2011). La MBL possède une séquence (GEKGEP) au niveau de la partie collagénique nécessaire pour améliorer l’efficacité de la phagocytose par les IgG ou C4b (Arora et al., 2001). Une séquence similaire est également retrouvée dans la chaine A de C1q (GEQGEP) suggérant une même fonction, d’autant plus que le site responsable du renforcement de la phagocytose semble localisé dans les parties collagéniques de C1q (Bobak et al., 1987) et que C1q en complexe avec la protéase C1r2C1s2 ne peut exercer cette même activité. Certains récepteurs des

collagènes de défense sont synthétisés par les macrophages, monocytes et les cellules dendritiques, des types cellulaires impliqués dans l’élimination de particules par phagocytose. Ces récepteurs interagissant pour la plupart avec les parties collagéniques, il est possible qu’une interaction au niveau des séquences identifiées sur les collagènes de défense puisse contribuer soit directement (opsonisation) soit indirectement (signalisation) au processus de phagocytose. Notons que la présence de tels sites d’interaction n’a pas encore été évaluée dans les ficolines mais est envisageable. Un rôle potentiel dans l’opsonisation et l’élimination des microbes est également attendu pour CL-K1 (Hansen et al., 2010).

II.3.2. Elimination de cellules apoptotiques

De la même manière que pour la phagocytose, la reconnaissance de signaux spécifiques des cellules apoptotiques ou « eat me signal » (ADN, calréticuline, phosphatidylsérine) permettrait une élimination par les cellules phagocytaires. La fixation de la MBL, de C1q et des ficolines L et H aux cellules apoptotiques a notamment été observée à de nombreuses reprises (Honore et al., 2007; Kuraya et al., 2005; Nauta et al., 2004; Paidassi et al., 2011; Sjoberg et al., 2009). L’interaction entre calréticuline/CD91 et C1q a notamment été proposée comme impliquée dans l’ingestion des cellules apoptotiques. Des résultats récents (Duus et al., 2010a) indiquent cependant que C1q peut se lier directement à CD91 sur des monocytes en l’absence de calréticuline. L’implication de C1q dans ce mécanisme est notamment mise en exergue par son rôle dans certaines maladies auto-immunes comme le SLE dans lequel un déficit en cette protéine conduit à une accumulation et une mauvaise élimination des cellules apoptotiques. L’absence de MBL ou son faible niveau d’expression ne seraient cependant pas

28 suffisants pour conduire à ce même type de réactions auto-immunes, nécessitant leur association avec d’autres déficits (Bohlson et al., 2007). Un rôle potentiel dans l’élimination des cellules apoptotiques est également attendu pour CL-K1 (Hansen et al., 2010). Il semble clair que la phagocytose et l’élimination des cellules apoptotiques nécessitent la mise en œuvre d’un important faisceau d’interactions. La liaison des collagènes de défenses à leurs récepteurs ne contribuerait cependant que dans une faible mesure à l’opsonisation des particules, le dépôt de C3b ou d’IgM et l’interaction avec leurs récepteurs respectifs étant plus largement impliqués (Peng et al., 2005; Trouw et al., 2008). Les interactions collagènes de défense - récepteurs seraient néanmoins essentielles pour déclencher des voies de signalisation ou d’activation conduisant à une amélioration de l’efficacité de phagocytose.

II.3.3. Synthèse de cytokines

Lors de la phagocytose de pathogènes ou de cellules apoptotiques, la fixation de C1q et de la MBL diminuerait l’expression de cytokines pro-inflammatoires (IL-1α et IL-1β via l’activation de certains TLRs) et augmenterait celle de cytokines anti-inflammatoires (IL-10, IL-RA) ainsi que celles favorisant la phagocytose (IL-8 pour le recrutement de cellules phagocytaires, IL-6 pour la différenciation des monocytes en macrophages et MCP-1 pour le recrutement de monocytes) (Fraser et al., 2006). D’autres études ont étendu ces observations à des cellules endothéliales (Kang et al., 2007; van den Berg et al., 1998a). La ficoline L induirait également la synthèse d’IL-6 au niveau de mastocytes et réduirait également l’expression de cytokines pro-inflammatoires (Kim et al., 2007). Enfin, l’interaction entre des cellules dendritiques et C1q stimulerait une réponse inflammatoire des macrophages en augmentant la synthèse de IL-6, TNF-α, IL-10, MCP (Nauta et al., 2004). Cette production de différentes cytokines pourrait être associée à l’interaction avec différents récepteurs dont CD91, CR1 et la calréticuline.

II.3.4. Autres contributions

L’interaction de C1q avec un récepteur nommé C1qR02- a été identifiée à la surface des

neutrophiles et est impliquée dans la libération rapide de radicaux qui contribuent à l’élimination des pathogènes. Une séquence dans la chaîne C de C1q (entre la Gly42 et la Lys

58_{) et dans la chaîne A (Thr}39 _{à Gly}43_{) semble responsable de cette activité et pourrait}

constituer un site de liaison potentiel pour ce récepteur (Ruiz et al., 1999; Ruiz et al., 1995). Il semble également qu’une interaction multivalente de C1q avec plusieurs récepteurs soit

29 nécessaire pour induire une réponse cellulaire (Bohlson et al., 2007; Tenner and Cooper, 1982). Ce récepteur n’a, à ce jour, pas été identifié bien que des soupçons portent sur l’implication de la calréticuline (van den Berg et al., 1998b) au sein d’un complexe avec d’autres récepteurs dans des rafts lipidiques (Bohlson et al., 2007). Un rôle dans le chimiotactisme des neutrophiles et des cellules dendritiques est également attribué à l’interaction entre P33 et C1q (Ghebrehiwet et al., 2001). La ficoline M, via son interaction avec CD43, participerait à l’adhésion des neutrophiles et à leur recrutement (Moreno-Amaral et al., 2012). C1q étant une molécule de reconnaissance versatile, il a également été identifié comme acteur potentiel dans de nombreux autres processus incluant le développement, la coagulation et la grossesse (Nayak et al., 2010).