Depuis leur découverte initiale, les membres de la famille Slitrk ont été identifiés comme gènes candidats pouvant être impliqués dans le développement d’un vaste spectre de désordres neuropsychiatriques (Proenca et al., 2011). Une série d’études génétiques et en modèles animaux permirent l’identification de rares mutations à l’intérieur des gènes SLITRK, associées entre autres au développement de troubles du spectre obsessif compulsif, et d’autres désordres neuropsychiatriques incluant le trouble bipolaire, la schizophrénie, les troubles du spectre autistique et le syndrome du X fragile (Tableau 1 pour résumé).
Trouble du spectre obsessif compulsif
Des études génétiques menées chez des familles de patients atteints de troubles du spectre obsessif compulsif, incluant le trouble obsessif compulsif, le syndrome Gilles de la Tourette et la trichotillomanie,
suggèrent que des facteurs génétiques sont impliqués dans la manifestation de ces troubles comportementaux (Proenca et al., 2011).
La première évidence d’un rôle des Slitrks dans le développement de trouble neurologique est venue lorsqu’une mutation du gène Slitrk1 fut identifiée chez un patient atteint du GTS et du ADHD, mais dont la famille n’avait aucun historique de troubles du spectre OCD (Abelson et al., 2005). Une inversion de novo à l’intérieur du chromosome 13 fut identifiée chez ce patient, et le séquençage de la région chromosomique inversée révéla que le gène Slitrk1 se trouvait à proximité de l’une des extrémités de cette inversion. Le génotypage de 174 patients TS permit également l’identification d’un polymorphisme où la délétion d’une seule base résulte en un changement du cadre de lecture du gène et à la formation d’un codon d’arrêt au sein du second domaine LRR de Slitrk1 (varCDf). Cette forme tronquée de Slitrk1 fut incapable de stimuler la croissance dendritique lorsqu’exprimée en culture primaire de neurones hippocampaux, par opposition à l’expression de la protéine sauvage (Abelson et al., 2005). De plus, un polymorphisme situé dans la portion 3’ non traduite (3’ UTR) du transcrit de Slitrk1 fut identifié chez deux patients atteints de syndromes reliés au TS et à l’OCD et absent des 4296 individus contrôle (Abelson et al., 2005). Cette séquence non codante variante (var321) se situe à l’intérieur du site prédit de liaison d’un micro ARN (miARN), hsa-miR-189. Lorsqu’inséré en en amont d’un gène rapporteur pour la luciférase, il fut observé que la portion 3’UTR var321 de Slitrk1 entraine une diminution significative l’expression de la luciférase en présence du miR-189, en comparaison au 3’UTR non muté (Abelson et al., 2005). Un patron d’expression superposé de l’ARNm de Slitrk1 et miR-189, finement régulé au cours du développement, fut également démontré au cours de cette étude, à l’intérieur des circuits neuroanatomiques les plus associés au TS, à l’OCD et à la formation des habitudes (Singer & Minzer, 2003). Un second variant à l’intérieur du 3’UTR de Slitrk1 (3383g>a) fut identifié chez une patiente Autrichienne et sa parenté proche, souffrant également du TS depuis leur jeune âge (Zimprich et al., 2008). Des études subséquentes identifièrent deux patients portants le variant 321 de SLITRK1, l’un diagnostiqué avec le GTS, l’OCD et la TTM, et le second avec l’OCD sans le GTS (Scharf et al., 2008), mais ne parvinrent cependant pas à prouver une association significative entre ces variants et les troubles du spectre OCD, jusqu’à très récemment (Deng, Le, Xie, & Jankovic, 2006; Karagiannidis et al., 2012; Miranda et al., 2009; Scharf et al., 2013; Wendland, Kruse, & Murphy, 2006). L’expression régulée de Slitrk1 durant le développement au sein des circuits CSTC, communément impliqués dans la pathophysiologie des troubles du spectre OCD, fut également démontrée, supportant un rôle de Slitrk1 dans le développement de ces circuits (Stillman et al., 2009). De plus, la souris déficiente en Slitrk1 présente un comportement de type anxieux, en plus d’un niveau élevé de noradrénaline au niveau du PFC, striatum et nucleus accumbens, ce qui est compatible avec leur pathophysiologie (Katayama et al., 2010).
L’étude d’un modèle murin dans lequel le gène Slitrk5 fut remplacé par le gène rapporteur β-galactosidase supporte également une association entre les gènes de la famille Slitrk et les troubles neuropsychiatriques du spectre OCD (Shmelkov et al., 2010). La souris nulle pour Slitrk5 présente une augmentation temporelle de ses comportements anxieux, et présente également des comportements d’autotoilettage excessifs et répétitifs, conduisant à la formation de lésions sévères au niveau de visage et à la perte de poils (Shmelkov et al., 2010). Le traitement chronique de cette souris à la fluoxetin, un SSRI utilisé dans le traitement symptomatique du OCD, permet d’atténuer son phénotype toilettage excessif. La souris nulle pour Slitrk5 présente également une suractivation au niveau du OFC, également observée en études d’imagerie fonctionnelle chez l’humain et résultant possiblement d’un débalancement dans l’activité des circuits des ganglions de la base (Saxena, Brody, Schwartz, & Baxter, 1998). De plus, un important déficit anatomique au niveau du striatum fut observé chez cette souris, incluant une réduction du volume total du striatum, une diminution de la complexité dendritique des MSNs et une altération neurophysiologique de la transmission corticostriatale, résultant possiblement d’une altération des niveaux d’expression des récepteurs glutamatergiques dans le striatum (Shmelkov et al., 2010).
Trouble bipolaire
Récemment, le gène Slitrk2 fut suggéré comme gène de susceptibilité au développement du trouble bipolaire. Dans un effort pour identifier des variations génétiques spécifiques pouvant influencer le BD, une étude d’association à l’échelle du génome fut menée chez différentes populations. Résidant sur le chromosome X, le gène Slitrk2 est situé à proximité de l’un des locus de susceptibilité au développement du BD (E. N. Smith et al., 2009).
Schizophrénie
Identifié au cours d’une étude à la recherche de variant génétique chez une population de patients schizophrènes, une association possible fut identifiée entre Slitrk2 et le développement de la schizophrénie (Piton et al., 2011). En effet, Slitrk2 fut inclus dans une sélection de 111 candidats potentiels, basé sur sa localisation sur le chromosome X et son expression au sein du système nerveux central. Le séquençage de Slitrk2 dans une cohorte de 143 SCZ révéla deux nouveaux polymorphismes, 265G>A et 1646C>T chez des femmes atteintes de la SCZ et chez leurs parentés affectées. Ces deux mutations furent absentes du groupe contrôle, incluant 277 chromosomes X (Piton et al., 2011).
Tableau 1. Résumé des associations génétiques entre les gènes de la famille SLITRK et les désordres neuropsychiatriques.
Gène
Slitrk Désordre Conclusions de l’étude Références
Slitrk1 GTS Identification de trois patients portant une mutation de Slitrk1; un patient portant le varCDFs et deux portants le var321, absents chez plus de 3600 sujets contrôles.
(Abelson et al., 2005)
Aucune mutation de Slitrk1 identifiées chez six individus appartenant à une grande famille atteinte du GTS.
(Verkerk et al., 2006) Aucun var321 ou varCDFs ne fut retrouvé chez 82 patients GTS caucasiens.
Identification d’une nouvelle mutation n’altérant pas la séquence protéique ou l’épissage de l’ARNm.
(Deng et al., 2006)
Aucune mutation de Slitrk1 ne fut identifiée chez des patients atteints de myoclonus- dystonia et du GTS.
(Orth et al., 2007) Aucune mutation de Slitrk1 ne fut identifiée chez une grande famille italienne atteinte
du GTS.
(Fabbrini et al., 2007) Identification du polymorphisme 3225T>C chez 10 individus lors du séquençage de
Slitrk1 chez 160 patients GTS taiwanais.
(Chou, Wan, Liu, Tsai, & Tsai, 2007)
Aucun var321 ou varCDFs identifié chez 92 individus autrichiens atteints du GTS. Identification d’un nouveau variant 3’UTR absent de 192 individus contrôle.
(Zimprich et al., 2008) Les var321 et varCDFs furent absents de 208 enfants GTS. Identification d’une
association significative entre le GTS et trois nouveaux SNPs de Slitrk1.
(Miranda et al., 2009) Évidences d’une forte association entre Slitrk1 et le GTS, suite à l’analyse d’une
nouvelle famille et la méta-analyse d’un total de 376 familles nucléaires atteintes du GTS.
(Karagiannidis et al., 2012)
Le var321 ne fut pas détecté chez 112 patients danois atteints du TS. (Yasmeen et al., 2013) Une différence signification dans la distribution des haplotypes rs9546538,
rs9531520, et rs9593835 entre les patients GTS et les contrôles dans la population japonaise.
(Inai et al., 2015)
OCD Aucun varCDFs ou var321 identifiés chez 332 sujets OCD (Wendland et al., 2006) Identification de quatre individus OCD porteurs du var321 chez les populations
caucasiennes, espagnoles et d’Europe de l’Est.
(O'Roak et al., 2010) Aucune association significative entre les SNPs de Slitrk1 et des changements
volumétriques des zones cérébrales associées à l’OCD.
(Wu et al., 2012) Identification d’une mutation T418S non-sens chez quatre individus OCD et absent
des 356 contrôles.
(Ozomaro et al., 2013) TTM Deux nouvelles mutations non-sens furent identifiées dans une cohorte de 44 patients
TTM et absentes des 3000 contrôles sains. Les var321 et varCDFs ne furent pas retrouvés.
(Carter et al., 2000)
Identification des mutations R584K et S593G lors du séquençage Slitrk1 chez 44 familles TTM.
(Zuchner et al., 2006) Slitrk2 ASD Le séquençage de Slitrk2 dans une cohorte de 142 patients ASD révéla que les
variants 265G>A et 1646C>T, absent des groupes contrôles sont associés aux troubles du spectre autistique.
(Piton et al., 2011)
BD Aucune association significative entre les SNPs de Slitrk2 et le trouble bipolaire ne fut identifiée.
(E. N. Smith et al., 2009) Dyslexie Aucune mutation ou polymorphisme associé à la dyslexie ne fut identifié pour Slitrk2
chez des familles françaises.
(Huc-Chabrolle et al., 2013)
SCZ Le reséquençage systématique des gènes du chromosome X chez une cohorte de 143 SCZ révéla deux nouveaux polymorphismes, 265G>A et 1646C>T de Slitrk2 chez des patients SCZ et leur parenté affectée.
(Piton et al., 2011)
SXF Une large délétion Xq27.3-q28, incluant le gène Slitrk2 fut identifiée chez une mère son fils atteint du SXF.
(Cavani et al., 2011) Slitrk5 GTS Aucune évidence soutenant l’association de Slitrk5 avec le GTS lors de l’étude des
SNPs chez 377 enfants affectés.
(Zhang, Feng, Wigg, Sandor, & Barr, 2015) OCD Phénotype de type OCD observé chez la souris nulle Slitrk5. (Shmelkov et al., 2010)
Aucune association significative entre les SNPs de Slitrk5 et des changements volumétriques des zones cérébrales associées à l’OCD.
Troubles du spectre autistique
Les troubles du spectre autistique sont des désordres neurodéveloppementaux caractérisés par un déficit des capacités sociales, ainsi que par des comportements restreints et répétitifs. Le gène Slitrk2 fut également identifié comme facteur de risque au développement des troubles du spectre autistique (ASD) (Piton et al., 2011). Le séquençage de Slitrk2 dans une cohorte de 142 patients ASD révéla que les variants 265G>A et 1646C>T, absent des groupes contrôles, se retrouvaient également associés aux ASD.
Syndrome du X fragile
Le syndrome du X fragile constitue la forme la plus commune de déficience intellectuelle héritée chez les garçons. Récemment, une mère et son fils furent décrits, présentant une large délétion Xq27.3-q28, incluant les gènes FMR1 et FMR2, en plus du gène Slitrk2 (Cavani et al., 2011). Sachant que le phénotype des patients atteints du syndrome du X fragile avec larges délétions est plus sévère que celui des patients présentant l’expansion CGG, il serait possible que la délétion du gène Slitrk2 soit partiellement responsable des symptômes observés chez ces patients.