La ségrégation de l’expression des différents membres de la famille Slitrk suggère une spécialisation fonctionnelle pour chacun de ses membres (Beaubien & Cloutier, 2009). De plus, l’expression des différentes Slitrks dans le cerveau postnatal suggère qu’en plus d’un rôle dans la régulation des processus développementaux, la majorité des Slitrks pourraient fortement être requis pour des processus plus tardifs dont la synaptogénèse et la plasticité synaptique et la survie neuronale (Abelson et al., 2005; Beaubien & Cloutier, 2009; Kajiwara, Buxbaum, & Grice, 2009). À ce jour, la plupart des évidences au sujet du rôle des Slitrks au sein du système nerveux central proviennent d’études préliminaires décrivant le phénotype de souris mutantes nulles pour Slitrk1 et Slitrk5, de même que de quelques expériences exploratoires in vitro. Des études plus récentes permirent également d’identifier les membres de la famille PTP comme partenaire présynaptique des Slitrks et la structure cristalline de leurs domaines de liaison (Um et al., 2014; Yamagata et al., 2015).
Les patrons d’expression des protéines Slitrks suggèrent un rôle à différents stades de développement. L’expression de Slitrk1 en cellules PC-12 et neurones corticaux induit la croissance de neurites unipolaires et l’arborisation dendritique dans ces types de cellules, respectivement (Abelson et al., 2005; Aruga & Mikoshiba, 2003). Par contraste, l’expression des autres membres de la famille Slitrk inhiba différentiellement la croissance des neurites induite par le NGF en lignée PC-12 (Aruga & Mikoshiba, 2003). Cet effet différentiel de Slitrk1 sur la croissance des neurites en lignée PC-12 en comparaisons aux autres Slitrks pourrait être relié à sa queue cytoplasmique plus courte. Il fut également proposé que Slitrk2 pourrait contrôler des processus moléculaires communs de la croissance des neurites, tels le trafic protéique ou lipidique et la réorganisation des microtubules et ses protéines associées, par l’entremise de son domaine intracellulaire et un possible partenaire possédant un domaine SH2 (Aruga & Mikoshiba, 2003).
L’expression de Slitrk1 est finement régulée au cours du développement, et un rôle dans la maturation dendritique des neurones corticaux, l’établissement et l’élaboration des circuits corticostriataux a été suggéré (Stillman et al., 2009). Il fut observé que Slitrk1, dans les néocortex de souris et de singe, est associé aux vésicules cytoplasmiques, suggérant qu’il pourrait être sécrété. L’ablation de Slitrk1 chez la souris conduit à une augmentation des comportements anxieux, ceci malgré l’absence d’anormalités anatomiques majeure au niveau du cerveau (Katayama et al., 2010). Slitrk1 fut proposé comme gène de susceptibilité dans le développement du GTS, et est fortement exprimé dans les neurones qui semblent être affectés chez ces patients (Abelson et al., 2005; Miranda et al., 2009; Stillman et al., 2009). De plus, l’interaction de Slitrk1 avec les sept membres de la famille 14-3-3 fut observée dans le tissu adulte murin et embryonnaire humain, colocalisant au niveau du soma, des dendrites et cônes de croissance en immunocytochimie en culture de
neurones corticaux chez le rat (Kajiwara et al., 2009). Les protéines 14-3-3 sont particulièrement abondantes dans le cerveau et peuvent constituer jusqu’à 1% des protéines solubles, régulant une grande variété de processus cellulaires comme la prolifération, la différenciation, l’apoptose, la migration neuronale, ainsi que l’excitabilité membranaire (Berg, Holzmann, & Riess, 2003). Les membres de la famille 14-3-3 ont également été précédemment liés aux processus pathologiques de plusieurs troubles neurologiques, dont la maladie de Creutzfeldt-Jacob, la PD, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d’Alzheimer et la SCZ (Middleton, Peng, Lewis, Levitt, & Mirnics, 2005; Steinacker, Aitken, & Otto, 2011).
Il fut démontré que chaque membre de la famille Slitrk possède une activité synaptogénique en culture de neurones hippocampaux (Yim et al., 2013). Alors que l’expression des protéines Slitrks fut détectée au niveau des densités postsynaptiques, les isoformes hippocampaux de Slitrk1, Slitrk2, Slitrk4 et Slitrk5 agiraient spécifiquement à la synapse excitatrice et en augmente la densité (Yim et al., 2013). Un rôle important de Slitrk3 fut identifié dans la formation des synapses inhibitrices, spécifiquement. Lorsque surexprimé en co- culture de cellules COS avec des neurones hippocampaux, Slitrk3 induit seulement l’agglomération du marqueur présynaptique inhibiteur VGAT, et non du marqueur présynaptique excitateur VGLUT1. Sa localisation à la densité postsynaptique inhibitrice et la diminution de la fréquence des évènements synaptiques inhibiteurs, mais non de l’amplitude, chez la souris nulle pour Slitrk3 indique que Slitrk3 est non essentiel à la formation des synapses inhibitrices, mais pourrait jouer un rôle important dans la régulation du nombre de synapses inhibitrices. Il fut également démontré que Slitrk3 induisait la différenciation présynaptique par sa liaison avec la protéine axonale PTPδ, de la famille des LAR-RPTPs (leukocyte common
antigen-related receptor protein tyrosine phosphatase) (Takahashi et al., 2012). Les LAR-RPTPs furent
initialement identifiées comme éléments essentiels au développement neuronal précoce, mais on récemment émergés en tant que protéines d’adhésion synaptique (Yim et al., 2013). Aucune souris mutante pour Slitrk2 n’est publiée à ce jour, cependant l’activité synaptogénique de Slitrk2 fut démontrée in vivo en co-culture de cellules COS surexprimant Slitrk2 avec des neurones d’hippocampe. Il fut alors démontré que Slitrk2 permettait à la fois l’agglomération des marqueurs présynaptiques inhibiteurs et excitateurs VGAT et VGLUT1 (Takahashi et al., 2012). Il fut rapporté que tous les membres de la famille Slitrk peuvent interagir avec PTPδ pour promouvoir la formation de synapses inhibitrices, similairement à Slitrk3, et avec un second membre de la famille LAR-RPTP, PTPσ, dans la formation des synapses excitatrices (Yim et al., 2013). La structure cristallographique des complexes Slitrk1-PTPσ et Slitrk2-PTPδ permirent d’identifier le domaine LRR1 des Slitrks comme permettant la liaison spécifique aux LAR-RPTPs, alors que le rôle du domaine LRR2 reste à identifier, mais impliquerait possiblement une interaction avec d’autres types de protéines d’adhésion synaptique (Um et al., 2014; Yamagata et al., 2015). De plus, l’interaction des Slitrks avec les membres de la famille LAR-RPTP semble impliquée dans la spécification synaptique initiale, plutôt que dans les étapes tardives de maturation synaptique (Yim et al., 2013).
Un rôle de Slitrk5 dans la formation des circuits des ganglions de la base fut suggéré, la souris nulle pour Slitrk5 présentant de graves défauts anatomiques au niveau du striatum et un comportement associé au spectre OCD. La perte d’expression de Slitrk5 résulte en effet en une réduction du volume striatal et de la complexité de l’arborisation dendritique des MSNs, de même qu’en une altération neurophysiologique de la transmission corticostriatale (Shmelkov et al., 2010). Une diminution de l’expression des récepteurs glutamatergiques fut également observée chez la souris nulle pour Slitrk5, suggérant un rôle de Slitrk5 dans la formation des synapses excitatrices des neurones MSNs (Shmelkov et al., 2010). Un nouveau rôle de Slitrk5 dans la modulation de la réponse biologique au BDNF fut récemment identifié, agissant comme co-récepteur au récepteur TrkB et favorisant son recyclage aux endosomes par le recrutement de la protéine effectrice Rab11 (Song et al., 2015). Cette interaction en trans avec TrkB entrerait en compétition directe avec son interaction en cis avec son partenaire présynaptique PTPδ, et serait modulée par la stimulation au BDNF. L’expression de Slitrk6 semble essentielle à la survie et à l’innervation des neurones sensoriels de l’oreille interne. Chez la souris déficiente en Slitrk6, la densité de l’innervation globale de la cochlée fut significativement réduite, et l’innervation de la crête postérieure du vestibule y fut réduite, désorientée ou complètement perdue (Katayama et al., 2009). Plusieurs neurones sensitifs des ganglions spiraux et vestibulaires ne survécurent pas au développement embryonnaire tardif. Il fut suggéré que Slitrk6 participerait à la transduction du signal transmembranaire permettant l’augmentation de l’expression de facteurs trophiques, tels le BDNF et le NTF3, par l’épithélium sensoriel des organes auditifs (Katayama et al., 2009). En effet, l’oreille interne des souris déficientes en Slitrk6 présente une diminution légère, mais significative, des niveaux d’expression du BDNF et NTF3, en plus d’une diminution des niveaux protéiques des récepteurs Ntrk2 et Ntrk3, suggérant une perturbation de la signalisation neutrophine/Ntrk en absence de Slitrk6.