Une fois générés, les neurones dopaminergiques postmitotiques entreprennent une maturation fonctionnelle, leur permettant de s’inscrire au sein de circuits neuronaux complexes et d’accomplir leur rôle ultime de régulation des fonctions cognitives et motrices. Chez la souris, les neurones mDA amorcent leurs processus d’axonogénèse à E11 (Smidt & Burbach, 2007). Les axones mDA suivront dans un premier temps une trajectoire dorsale, mais sont en un second temps dévié ventro-rostrallement vers le télencéphale, en réponse aux signaux répulsifs exprimés par la portion caudale du tronc cérébral (Gates, Coupe, Torres, Fricker-Gates, & Dunnett, 2004; Nakamura, Ito, Shirasaki, & Murakami, 2000). Lors de leur sortie du mésencéphale, les axones mDA fascicules pour former les fascicules médians télencéphaliques (MFBs), deux importants faisceaux d’axones parcourant la portion ventrolatérale du télencéphale, contenant à la fois des fibres ascendantes et descendantes des régions olfactives basales, periamygdoïdales, du noyaux septal et du tronc cérébral à destination du cortex cérébral et du striatum (Van den Heuvel & Pasterkamp, 2008). Une fois les neurones migrés à leur destination définitive, ceux-ci projettent leurs axones et dendrites suivant des routes prédéterminées et permettant à l’embryon en développement d’établir des connexions hautement spécifiques entre la VTA, SNc et RFF avec leurs cibles au niveau du télencéphale.
Le striatum adulte reçoit une innervation dense de la SNc et VTA, et relativement plus faible en provenance de la RRF (Bjorklund & Dunnett, 2007). À partir d’E14, les fibres mDA du MFB atteignent l’aire ventrolatérale à l’éminence ganglionnaire et commencent à l’envahir, le nombre de fibres devenant beaucoup plus important le jour suivant (Van den Heuvel & Pasterkamp, 2008). De plus, certains axones mDA peuvent déjà être observés dans le primordium du nucleus accumbens. À E17, de larges faisceaux d’axones mDA commencent à pénétrer le striatum et poursuivent en direction du cortex. La majorité des axones dopaminergiques sont alors situés dans la portion ventrolatérale du striatum, leurs projections s’étendant cependant dans sa portion dorsolatérale (Van den Heuvel & Pasterkamp, 2008). À E18, les axones mDA entrent dans la portion rostrale du striatum et un réseau de fibres dopaminergique émerge au niveau du fornix pour descendre vers le septum (Van den Heuvel & Pasterkamp, 2008). À E19, la plus forte densité d’axones mDA dans la portion rostrale du striatum se situe le long de la capsule externe. À E20, les axones dopaminergiques innervent les régions striatales près du ventricule latéral. Le jour suivant, les striosomes, constitués de ramifications extensives des axones dopaminergiques caudorostraux, commencent à être observables (Voorn, Kalsbeek, Jorritsma-Byham, & Groenewegen, 1988). Au cours de la première semaine de développement postnatal, l’innervation des régions striatales adjacentes au ventricule latéral augmente, et par la troisième semaine, plusieurs striosomes sont remplacés par une innervation plus diffuse (Voorn et al., 1988). Chez l’adulte, les striosomes persistent au niveau du striatum dorsal et dorsolatéral, de même qu’au niveau du nucleus accumbens.
Chez le rat adulte, le cortex préfrontal, le cortex périrhinal et le cortex cingulaire reçoivent une dense innervation dopaminergique (Van den Heuvel & Pasterkamp, 2008). À E15, les premières fibres mDA traversent le striatum en développement pour atteindre le cortex frontal, au niveau de la zone intermédiaire, sous la sous-plaque et la plaque corticale (Van den Heuvel & Pasterkamp, 2008). À E16, un nombre plus important d’axones s’étendent vers le cortex frontal, la plupart dans la portion supérieure de la zone intermédiaire et de la sous-plaque. À E17, une innervation dopaminergique éparse, mais étendue peut observée dans plusieurs autres régions du cortex, dont les aires corticales occipitales et somatosensorielles (B. Berger, Verney, Alvarez, Vigny, & Helle, 1985; Kalsbeek, Voorn, Buijs, Pool, & Uylings, 1988; Verney, Berger, Adrien, Vigny, & Gay, 1982). À partir d’E20, la plaque corticale augmente en volume et les axones dopaminergiques y commencent leur innervation. À la fin de la première semaine postnatale, la plupart des caractéristiques topographiques des fibres dopaminergiques innervant le cortex préfrontal peuvent être reconnues (Kalsbeek et al., 1988; Van den Heuvel & Pasterkamp, 2008).
Les neurones ont longtemps été groupés en termes d’expression de neurotransmetteurs et de localisation anatomique, mais il devient cependant de plus en plus évident que différents sous-types neuronaux existent à l’intérieur de cette classification, présentant chacune des caractéristiques moléculaires et fonctionnelles uniques (Smits, Burbach, & Smidt, 2006). La dégénérescence spécifique des neurones de la SNc chez les
patients parkinsoniens confirme la présence de tels sous-types neuronaux au sein du système dopaminergique (Van den Heuvel & Pasterkamp, 2008). De plus, l’existence de deux sous-types neuronaux fut démontrée au sein même de la VTA. Alors que l’activité des neurones de la voie mésocorticale projetant au cortex préfrontal peut être modulée par les opioïdes de type κ, par opposition aux neurones de la voie mésolimbique projetant au nucleus accumbens, ceci suggère que les neurones mDA de la VTA peuvent être différentiellement modulés et que leur circuiterie est donc entièrement distincte (Margolis et al., 2006). Cette organisation cellulaire complexe suggère de plus la mise en place de mécanismes moléculaires sophistiqués permettant aux différents sous-types neuronaux d’atteindre leurs cibles spécifiques (Van den Heuvel & Pasterkamp, 2008). Les différentes populations de neurones mDA utilisent donc des combinaisons spécifiques de signaux moléculaires de guidage axonal et des récepteurs au niveau de leurs cônes de croissance afin d’établir ces patrons de connectivités hautement spécifiques. Il fut également démontré que l’élimination des synapses non spécifiques jouait un rôle important dans la spécificité topographique des voies mésolimbiques et nigrostriées (Hu, Cooper, Crockett, & Zhou, 2004). En effet, contrairement à chez l’adulte, les axones mDA en provenance de la SNc et VTA entre E15 et E17 ne semblent pas projeter spécifiquement aux portions dorsales ou ventrales du striatum, et cette spécificité topographique serait alors achevée lors des phases tardives du développement embryonnaire et au début du développement postnatal, par l’élimination sélective des connexions non spécifiques (Hu et al., 2004). Les mécanismes moléculaires permettant cette élimination synaptique demeurent non identifiés à ce jour (Van den Heuvel & Pasterkamp, 2008).
Synaptogénèse
Une fois sa région cible atteinte, diverses interactions intercellulaires permettront aux cônes de croissances axonaux d’innerver spécifiquement leurs cellules cibles parmi une variété de partenaires synaptiques potentiels. La synaptogénèse réfère à l’ensemble des processus impliqués dans la formation des synapses, les structures neuronales spécialisées permettant la communication entre neurones par signaux électriques ou chimiques. Possédant une structure à la composition finement régulée et spécialisée, la synapse chimique permet une transduction du signal adaptée à chaque type de neurotransmetteur et pouvant varier entre différents types cellulaires. La synaptogénèse est cruciale au développement neuronal, mais joue également un rôle essentiel dans les processus d’apprentissage et de plasticité, permettant une adaptation du cerveau et de sa connectivité basée sur l’expérience. La synaptogénèse est un processus complexe et encore très peu décrit, mais pouvant être divisé en stades d’adhésion cellulaire, ainsi qu’en différentiation et spécialisation des éléments présynaptiques et postsynaptiques. Parmi les protéines connues pour leurs rôles synaptogéniques, les protéines contenant des domaines LRR ont été identifiées comme permettant l’organisation des connexions synaptiques pour la formation de circuits neuronaux fonctionnels (Ko, 2012). De plus, plusieurs
évidences suggèrent qu’une perturbation dans la formation ou la fonction des synapses, excitatrices ou inhibitrices, pourrait conduire à un déséquilibre de l’activité électrique neuronale, caractérisant une variété de désordres psychiatriques et neurodéveloppementaux (de Wit & Ghosh, 2014). Très peu est connu à ce jour concernant les mécanismes régulant la formation de synapses dopaminergiques, ou la formation de synapses sur les neurones dopaminergiques, spécifiquement.
La synapse
La synapse est une unité structurelle neuronale permettant la communication entre deux neurones. Les synapses chimiques permettent la conversion du signal électrique présynaptique en signal chimique par la libération de neurotransmetteurs excitateurs (glutamate), inhibiteurs (GABA, glycine) ou neuromodulateurs (DA, 5-HT, etc.). Le compartiment présynaptique est caractérisé par la présence de vésicules synaptiques, contenant les neurotransmetteurs, ainsi que par les zones actives, composées de molécules structurales (les synapsins, Bassoon, Piccolo, les Rim binding proteins, etc.), les protéines impliquées dans l’amarrage et la fusion des vésicules synaptiques à la membrane (complexe SNARE, Munc18-1, Munc13, Rim, etc.) et les protéines permettant le recyclage de ces vésicules (Figure 10) (Jiang & Nardelli, 2015). L’arrivée du potentiel d’action dans le bouton synaptique active des canaux calciques voltage-dépendants, permettant l’influx de Ca2+ nécessaire à la libération de neurotransmetteurs par exocytose. Au sein des synapses excitatrices, les
Figure 10 : Schématisation des protéines présente dans la zone active présynaptique. Trois complexes protéiques majeurs, le complexe SNARE, Munc18/Munc13/Synaptotagmine et Piccolo/Basson ont été identifiés comme étant essentiel à la structure du cytosquelette près de la zone active et comme facilitant l’amarrage et la fusion des vésicules synaptiques à la membrane synaptique.
zones actives présynaptiques sont précisément alignées avec les densités postsynaptiques, enrichies en récepteurs pour divers neurotransmetteurs. Les densités postsynaptiques sont composées de protéines d’échafaudage (complexes Homer/Shank, PSD-95, Gephyrin, etc.), de protéines du cytosquelette, ainsi que de divers récepteurs et leurs protéines associées, formant ainsi des complexes signalétiques spécialisés permettant la transduction du signal chimique par le neurone postsynaptique (Jiang & Nardelli, 2015). Généralement, les synapses excitatrices utilisent le glutamate comme neurotransmetteur et sont établies au niveau de la tête des épines dendritiques, alors que les synapses inhibitrices s’établissent sur le cou des épines dendritiques et utilisent le GABA comme principal neurotransmetteur.
La synaptogénèse est un processus impliquant divers acteurs protéiques et l’assemblage des différentes composantes de la synapse est finement coordonné et régulé au cours du développement. Une fois la cible définitive du cône de croissance atteinte, celui-ci se transforme en terminaison axonale présynaptique, un site fonctionnellement et structurellement spécialisé pour la neurotransmission en réponse aux potentiels d’actions (Jiang & Nardelli, 2015). Au cours des premières étapes de la synaptogénèse, les différentes molécules
Figure 11 : Voies de signalisation impliquées dans la régulation de la synaptogénèse chez le vertébré. La synaptogénèse est un processus en plusieurs étapes impliquant une myriade de molécules signalétiques. A) Précédant la formation de synapses, des molécules sécrétées tels les nétrines et les sémaphorines guident les axones vers leurs cibles. B) Les CAMs, dont les membres de la famille des cadhérines et des protocadhérines, permettent à l’axone de reconnaitre ses cibles lors du contact initial entre axone et dendrites. C) La présence d’un second groupe de CAMs, dont les SynCAM et les neuroligines (NL) aux sites de contact permettent l’induction des zones actives présynaptiques. Les partenaires de liaison des neuroligines, Nxn, Narp et EphrinB promeuvent le recrutement des récepteurs glutamatergiques et des protéines d’échafaudage postsynaptiques. D) L’activité neuronale est fortement impliquée dans la régulation de la stabilité synaptique. La dégradation médiée par l’ubiquitine est impliquée dans l’élimination synaptique.
d’adhésion cellulaire (CAMs) permettent la reconnaissance des sites propices à la formation de synapses sur les neurites et corps cellulaires neuronaux, ainsi que l’adhésion cellulaire, permettant le maintien de cette connexion. Cette reconnaissance locale permise par l’interaction des CAMs dépendantes du Ca2+, membres de la famille de cadhérins et des protocahérins, est accompagnée de l’accumulation de vésicules synaptiques et de vésicules de transport contenant les composantes moléculaires nécessaires à l’établissement de la zone active présynaptique (Jiang & Nardelli, 2015). Une fois la spécialisation initiale établie, des molécules d’adhésions supplémentaires sont recrutées, dont les molécules d’adhésion cellulaire synaptique (SynCAMs), NCAM, neurexin (Nrx), neuroligin (Nrlg), ainsi que les ephrins (Eph) et leurs récepteurs. La signalisation résultante de la liaison entre ces diverses molécules permet l’initiation de la différentiation de la zone active présynaptique et de la densité postsynaptique (Figure 11) (Waites et al., 2005). La terminaison présynaptique relâche également des facteurs et neurotransmetteurs, dont la neuregulin, influençant l’agrégation de récepteurs postsynaptiques et de leurs protéines associées. L’interaction entre les Nrxs présynaptiques et les Nrlgs postsynaptiques est essentielle au recrutement et au maintien des éléments du cytosquelette maintenant en place les éléments de la zone active permettant l’exocytose des vésicules synaptiques, de même que pour le positionnement des canaux calciques dépendant du voltage (Figure 12) (Dean & Dresbach, 2006). De plus, l’interaction Nrx/Nrlg est essentielle à la localisation des récepteurs à neurotransmetteurs et des protéines de la densité postsynaptique.
Figure 12 : Interactions moléculaires synaptiques impliquant neuroligine/neurexine. Les queues cytoplasmiques des neuroligines et neurexines permettent la liaison aux domaines PDZ des protéines d’échafaudage présynaptiques, permettant ainsi l’assemblage de la machinerie nécessaire à la libération de neurotransmetteurs. Les motifs PDZ des neuroligines permettent la liaison aux protéines d’échafaudage postsynaptiques et le recrutement des récepteurs et de la machinerie signalisation.
Les protéines à répétitions riches en leucine et la synaptogénèse
Parmi les protéines synaptogéniques, celles contenant des domaines à répétition riche en leucine (LRR) furent identifiées comme organisateurs clefs de la formation des synapses excitatrices et inhibitrices dans le système nerveux central (de Wit & Ghosh, 2014). Le domaine LRR est l’un des domaines d’interaction interprotéique le plus commun du génome humain, retrouvé chez plus de 300 protéines (Ko, 2012). Ce domaine est un motif de 20-29 acides aminés contenant la séquence conservée LxxLxLxxN/CxL, formant ainsi une structure caractéristiquement courbée, composée d’un feuillet β et d’une hélice α connectés par des boucles et un site efficace pour la liaison à un ligand. Les protéines LRR sont largement et fortement exprimées, au sein du système nerveux central (de Wit & Ghosh, 2014). Différentes protéines à domaines LRR sont exprimées dans différents types neuronaux, où elles sont généralement localisées au niveau de la membrane postsynaptique. Ces protéines interagissent avec la machinerie postsynaptique, tout en étant couplées trans-synaptiquement avec des récepteurs présynaptiques essentiels, les plaçant dans une position idéale pour coordonner la différenciation présynaptique et postsynaptique au cours de la formation des circuits neuronaux (de Wit & Ghosh, 2014). Plusieurs protéines LRR furent associées avec le développement de troubles psychiatriques et neurodéveloppementaux chez l’humain, dont les membres des familles LRRTM (leucine-riche repeat
transmembrane proteins) et SLITRK (Slit and Trk-like proteins) (Ko, 2012).
Connexions afférentes des neurones dopaminergiques du mésencéphale
Les neurones dopaminergiques du mésencéphale font partie intégrante d’une neurocircuiterie complexe permettant le contrôle fin du mouvement volontaire et l’apprentissage comportemental en réponse à un stimulus, lié aux concepts de plaisir et de dépendance. La régulation de l’activité des neurones mDA se fait par l’intégration des informations sensorimotrices en provenance des ganglions de la base, du tronc cérébral et du cortex. Les afférences de la substantia nigra proviennent principalement du striatum, le segment externe du globus pallidus, les noyaux sous-thalamiques, le noyau raphé dorsal, ainsi que des noyaux pédonculopontins et du cortex cérébral, alors que les afférences de la VTA, associées entre autres au circuit de la récompense, proviennent majoritairement du tronc cérébral, du cortex et du système limbique (Parent, 1996).
Les fibres en provenance du putamen projettent vers les deux tiers dorsaux de la SNc, les tiers latéraux et ventraux du putamen innervant les tiers latéraux et ventraux de la SNc, respectivement. Les neurones situés dans la portion ventrale du striatum, incluant le nucleus accumbens et les couches profondes du tubercule olfactif, projettent vers les neurones à la fois de la SNc et de la VTA (Haber, Lynd, Klein, & Groenewegen, 1990). Alors que la portion ventrale du striatum (nucleus accumbens) est impliquée dans les processus cognitifs de récompense, de renforcement et de motivation, le striatum dorsal (noyaux caudés et putamen) est principalement impliqué dans le contrôle moteur et certaines fonctions exécutrices (Yager, Garcia, Wunsch, &
Ferguson, 2015). Alors que la plupart des fibres striatonigrales se terminent au niveau des neurones GABAergiques de la SNr, certaines fibres innervent également les neurones dopaminergiques de la SNc (Parent, 1996). Au niveau de la SNr, les fibres striatales GABAergiques et peptidergiques forment des synapses le long des dendrites verticales des neurones de la SNc (Bolam & Smith, 1990; Pickel, Chan, & Sesack, 1993). Ces neurones utilisent le GABA comme principal neurotransmetteur, mais peuvent également co-exprimer la substance P, l’enképhaline ou la dynorphine (Parent, 1996). Le segment externe du globus
pallidus envoie ses axones vers la substantia nigra, se terminant autour des corps cellulaires des neurones de
la SNr. Le globus pallidus est une structure impliquée dans la régulation des mouvements volontaires et sa stimulation est parfois ciblée pour le traitement de la maladie de Parkinson. Les projections GABAergiques du
globus pallidus externe semblent complémenter les projections striatonigrales, permettant au striatum
d’influencer les mêmes neurones de la SNr en agissant directement sur leurs dendrites distales, ou indirectement au niveau somatique via un relais par le segment pallidal externe (Parent & Hazrati, 1994). Les afférences de la substantia nigra en provenance des noyaux sous-thalamiques se terminent au niveau de la SNr. Ces afférences seraient cependant glutamatergiques, et pourraient contrer la forte inhibition de la SNr par les fibres striatales et pallidales (Parent, 1996). La fonction des noyaux sous-thalamiques et encore inconnue aujourd’hui, mais pourrait constituer la portion du circuit des ganglions de la base impliquée dans la sélection d’action, la dysfonction de ces noyaux étant liée à une augmentation de l’impulsivité lorsqu’un individu est présenté à deux stimuli équivalents en termes de récompense (Frank, Samanta, Moustafa, & Sherman, 2007).
Le noyau raphé dorsal projette ses fibres sérotoninergiques vers la substantia nigra, où elles arborisent principalement au niveau de la SNr et légèrement au niveau de la SNc (Lavoie & Parent, 1990). Le noyau raphé appartient au système dopaminergique et est impliqué dans plusieurs fonctions, dont la régulation des rythmes circadiens, le maintien de la vigilance, la régulation de l’humeur et le contrôle de la douleur (Deurveilher & Semba, 2008). Les fibres raphé-nigrales ont également été montrées comme formant des synapses au niveau des neurones dopaminergiques de la SNc et de la VTA, indiquant que la sérotonine peut influencer l’activité de ces neurones en agissant directement au complexe SNc-VTA en les inhibant (Dray, Davies, Oakley, Tongroach, & Vellucci, 1978; Lavoie & Parent, 1990; Parent, 1996). Le noyau pédonculopontin projette des fibres vers les neurones des la substantia nigra, formant des contacts synaptiques sur les corps cellulaires et dendrites proximales des neurones dopaminergiques de la SNc (Parent, 1996). Ce noyau est impliqué notamment dans les processus d’éveil, d’attention, d’apprentissage, de récompense, ainsi que dans l’accomplissement des fonctions locomotrices (Tsang et al., 2010). Par la libération d’acétylcholine et de glutamate, les afférences en provenance du noyau pédonculopontin permettent d’augmenter l’activité des neurones dopaminergiques de la SNc (Parent, 1996).
Les neurones mDA reçoivent également une importante innervation en provenance du cortex. Provenant principalement du cortex préfrontal, impliqué notamment dans la cognition et les fonctions exécutrices, les fibres corticonigrales glutamatergiques se terminent préférentiellement au niveau de la SNc ipsilatérale, avec une innervation plus faible de la SNr, SNl, VTA et RRF (Parent, 1996). Il fut proposé que le cortex préfrontal, particulièrement le cortex orbitofrontal (OFC) et préfrontal (PFC) médian, permet ainsi la modulation de l’activité des neurones mDA en fonction de l’anticipation de la récompense, suite à l’intégration des diverses informations sensorimotrices (Jo & Mizumori, 2015).
Les neurones de la VTA reçoivent également des afférences excitatrices en provenance de l’amygdale étendue (EA), de l’habenula latérale (LHb), de l’hypothalamus latéral (LH) et du tegmentum dorsolatéral (LDTg), ainsi que des afférences inhibitrices en provenance du nucleus accumbens, du tegmentum rostromédian (RMTg) et des interneurones GABAergiques de la VTA (Figure 13) (Russo & Nestler, 2013). Ces connexions sont impliquées entre autres dans la perception et l’interprétation de la valence de la récompense, la motivation à la récompense et la prise subséquente de décision.