Des polymorphismes des gènes LMX1A et LMX1B furent précédemment associés à la SCZ (Bergman, Westberg, et al., 2010), à l’OCD (Grados et al., 2014), de même qu’aux ASD (Thanseem et al., 2011), au cours d’études génomiques à grande échelle. LMX1A et LMX1B sont des gènes essentiels à plusieurs aspects du développement et de la formation des circuits dopaminergiques et permettent de lier la dysfonction de l’activité des neurones dopaminergique au développement de maladies neuropsychiatriques. Il serait pertinent de recréer les différents polymorphismes de LMX1A/B en modèles animaux, afin de décortiquer l’implication de ces facteurs de transcription dans la pathogenèse de ces désordres neuropsychiatriques complexe, afin de mieux en comprendre les mécanismes pathologiques. De façon similaire, des polymorphismes des gènes Slitrk2 et Slitrk5, régulés par Lmx1a/b, furent associés au développement des troubles ASD (Piton et al., 2011), du BD (E. N. Smith et al., 2009), de la SCZ (Piton et al., 2011), de l’OCD (Shmelkov et al., 2010) et du GTS (Zhang et al., 2015).
De par son implication dans la formation des synapses glutamatergiques et la régulation de l’excitabilité des neurones mDA, Slitrk2 permet de lier le débalancement de l’activité physiologique des neurones mDA au développement de désordres neuropsychiatriques, tels la SCZ, le BD et les ASD. L’hypothèse dopaminergique de la SCZ suggère une augmentation de la production et de la libération de la DA par les neurones mDA, supportée par des études post-mortem démontrant une augmentation des niveaux de DA et de la densité des récepteurs D2R au niveau du striatum, ainsi qu’une augmentation significative des niveaux de la TH chez les patients SCZ (O. Howes et al., 2015; O. D. Howes et al., 2013). Le séquençage de SLITRK2 dans une cohorte de 143 SCZ révéla deux nouvelles mutations non-sens, 265G>A et 1646C>T, chez des femmes atteintes de la SCZ et chez leurs parentés affectées. Les substitutions V89M et S549F en résultant pourraient fortement menée à une altération de la fonction de SLITRK2 dans la formation de synapses
excitatrices, par une altération de la structure de ses domaines de liaisons extracellulaire et intracellulaire, menant à un possible gain de fonction de la protéine et à une augmentation de l’excitabilité des neurones exprimant SLITRK2, augmentant ainsi leur libération de DA. Une surcompensation par les systèmes de neurotransmission sérotoninergiques et catécholaminergiques, en cas d’hypodopaminergie induite par une possible perte de fonction de SLITRK2, est également envisageable, et pourrait également induire un débalancement de l’activité des cibles dopaminergiques. Des polymorphismes de SLITRK2 furent également associés aux ASD et au BD, associés à un débalancement de l’activité des circuits dopaminergique et de leurs cibles. La perturbation de l’excitabilité des neurones mDA, par la perte ou le gain de fonction de SLITRK2, pourrait ainsi fort possiblement en altérer la régulation de l’activité physiologique des neurones mDA, et mener au développement de symptômes complexes associés à la SCZ, l’ASD et le BD. Il serait particulièrement intéressant d’étudier l’effet des polymorphismes de SLITRK2 en recréant ces mutations ponctuelles chez la souris, afin d’en mesurer les effets sur l’activité des noyaux dopaminergiques et de leurs cibles. Il est également envisageable que, de par l’expression de SLITRK2 non restreinte aux noyaux dopaminergiques, l’effet de leur mutation sur la transmission dopaminergique soit indirect et résulte d’un débalancement de l’activité des noyaux innervant les neurones mDA ou modulant également l’activité des cibles dopaminergiques.
Impliqué dans la formation de synapses GABAergiques et la régulation de l’excitabilité des neurones mDA,
Slitrk5 permet également de lier le débalancement de l’activité physiologique des neurones mDA au
développement de désordres neuropsychiatriques, incluant les désordres du spectre OCD. L’augmentation de l’efficacité du traitement de l’OCD aux SSRIs lors de l’administration d’antipsychotiques agissant au niveau de la signalisation dopaminergique, de même que l’aggravation des symptômes associés à l’OCD lors de la prise d’agonistes dopaminergiques suggère un rôle très important de la dopamine dans cette pathologie (Bokor & Anderson, 2014; Kelley et al., 2012). La délétion complète de Slitrk5 chez la souris conduit au développement de comportements anxieux et à un toilettage excessif et répétitif (Shmelkov et al., 2010). La perte de fonction de SLITRK5 pourrait entrainer une augmentation de l’excitabilité des neurones mDA, causée par une diminution de leur inhibition et mener à une suractivation de la circuiterie CSTC, ainsi que des OFC et ACC, par une augmentation de la libération en DA. Il serait également possible que, étant donné la forte expression de Slitrk5 au niveau du striatum, sa mutation agisse à plusieurs niveaux au sein de la boucle CSTC. La diminution des afférences GABAergiques au niveau du striatum, résultant de la perte de fonction de Slitrk5, pourrait en effet entraîner une augmentation de l’excitabilité des MSNs, indépendamment de la transmission dopaminergique, et causer une augmentation typique de l’activité de la circuiterie CSTC, caractéristique des troubles du spectre OCD.
Dans la continuité de ce projet et d’après les résultats obtenus jusqu’à ce jour, il serait particulièrement pertinent d’observer les effets de la perte de fonction de Slitrk2 et Slitrk5 in vivo chez la jeune souris, afin de mesurer les effets fonctionnels liés à une diminution de la synaptogénèse excitatrice et inhibitrice sur l’activité électrophysiologique des neurones et sur le comportement de la souris, dans un contexte où les neurones mDA sont en mesure de recevoir l’assemble de leurs afférences putatives. En raison du rôle de Slitrk2 dans la régulation du nombre de synapses excitatrices, il serait attendu que sa perte de fonction in vivo induise une diminution de la libération en dopamine chez la souris et mène au développement d’un phénotype comportemental d’hyperactivité. À l’opposé, en raison de son rôle spécifique à la synaptogénèse inhibitrice, il serait attendu que la perte de fonction de Slitrk5 in vivo mène à une augmentation de la libération en dopamine en raison de la diminution du nombre d’afférences inhibitrices, induisant ainsi un phénotype de type obsessif compulsif caractérisé par une augmentation de l’activité neuronale au niveau de la boucle CSTC.