La neurogénèse des neurones dopaminergiques du mésencéphale se produit au niveau de la zone ventriculaire (VZ) de la FP, lorsque les NPs dopaminergiques se divisent afin de générer des cellules postmitotiques exprimant le récepteur nucléaire Nurr1 (Arenas et al., 2015). Chez les rongeurs, les premières cellules mDA apparaissent à E10.5, alors que chez l’humain, la neurogénèse dopaminergique débute entre la cinquième et sixième semaine du développement embryonnaire et se termine avant la fin de la onzième semaine (Almqvist et al., 1996; Freeman et al., 1991; Nelander, Hebsgaard, & Parmar, 2009). La neurogénèse dopaminergique est contrôlée par deux gènes proneuronaux de la famille bHLH (basic helix-loop-helix),
Mash1 (mouse achaete-schute homolog 1) et Ngn2 (neuroligin 2), exprimés par la VZ de la FP (Arenas et al.,
2015). Ngn2 est nécessaire à la neurogénèse dopaminergique, mais sa perte de fonction peut être compensée en partie par Mash1 (E. Andersson, Jensen, et al., 2006; Kele et al., 2006). Ces deux gènes proneuronaux sont directement ou indirectement régulés par les réseaux Shh-FoxA2 et Lmx1a/b-Wnt1-Otx2, de même que par les récepteurs nucléaires de la famille de récepteurs Liver X (Lxr/Nr1h3 et Lxr/Nr1h2) et
le morphogène Wnt5, intégrant l’ensemble de ces informations dans le contrôle de la neurogénèse dopaminergique (E. R. Andersson et al., 2008; Sacchetti et al., 2009). De plus, un lien entre les voies de signalisation Wnt et Shh fut mis en évidence, proposant qu’un effet antagoniste de la voie canonique Wnt-β- catenin serait requis pour réduire les niveaux de Shh et permettre l’induction des NPs dopaminergiques et la promotion de la neurogénèse des neurones mDA.
En plus de son rôle dans l’induction de l’expression de Lmx1a, la sécrétion de Shh par les cellules de la plaque du plancher du mésencéphale fut également démontrée comme essentielle à la différenciation des
neurones dopaminergiques par la modulation de l’expression de FoxA2 (Hegarty et al., 2013). Cette modulation, nécessaire à la génération de neurones mDA, est médiée par l’effecteur Gli1 en aval de Shh, suite à sa régulation positive par Gli2 (Hynes et al., 1997). La suppression de son répresseur Gli3, en réponse à la signalisation Shh, permet de plus de soulever l’inhibition sur FGF8, essentiel à la maturation des neurones dopaminergiques (Blaess, Corrales, & Joyner, 2006; Lahti, Peltopuro, Piepponen, & Partanen, 2012). FoxA1/2 contrôlent par la suite, de manière dépendante du dosage, la neurogénèse dopaminergique par la régulation directe de l’expression du gène bHLH Nato3 et de Lmx1a (Ferri et al., 2007; Metzakopian et al., 2012; Stott et al., 2013). Nato3 régule la neurogénèse dopaminergique par la répression de Hes1. Au niveau de la FP, le facteur de transcription bHLH Hes1, également exprimé par IsO, permet la suppression de l’expression des gènes proneuronaux et la sortie du cycle cellulaire (Baek, Hatakeyama, Sakamoto, Ohtsuka, & Kageyama, 2006). L’induction de l’expression de FoxA1 par Shh fut également proposée comme agissant en coopération avec Lmx1a et Lmx1b dans la génération des neurones mDA à partir des précurseurs de la plaque du plancher du mésencéphale ventral (Nakatani, Kumai, Mizuhara, Minaki, & Ono, 2010).
Il fut rapporté que la répression de Shh par Wnt1/Ctnnb dans la FP est requise pour la poursuite de la neurogénèse dopaminergique (E. R. Andersson et al., 2013; Joksimovic, Yun, et al., 2009; Tang, Miyamoto, & Huang, 2009). Shh est en effet indispensable pour l’établissement précoce du groupe des NPs dopaminergiques, mais inhiberait dans un second temps leur prolifération et la neurogénèse dopaminergique; une fois ce pool établi, la signalisation Wnt-β-catenin permet d’inhiber la signalisation Shh, en plus d’induire l’expression de Lmx1a et Otx2, et facilitant la neurogénèse dopaminergique via une boucle de rétroaction positive avec ces dernières (Chung et al., 2009; Joksimovic, Anderegg, et al., 2009; Joksimovic, Yun, et al., 2009; Omodei et al., 2008; Prakash et al., 2006). Wnt1 aurait un rôle dans la prolifération des progéniteurs neuronaux des neurones dopaminergiques du VM, permettant d’augmenter le nombre de neurones mDA générés à partir de ces cellules (Rawal et al., 2006). En effet, Wnt1 est requis pour l’expression normale de
Ngn2 et Mash1 par les cellules de la FP mésencéphalique, ainsi que pour la neurogénèse dopaminergique (E.
R. Andersson et al., 2008). Wnt1 fut de plus démontré comme étant essentiel à la maintenance de l’expression de En1 et En2, dont l’expression dans le mésencéphale suit celle de Wnt1, aux alentours de E8 (Danielian & McMahon, 1996; Davis & Joyner, 1988). Un second membre de la famille Wnt, Wnt2, fut similairement impliqué comme régulateur de la prolifération des NP dopaminergiques du VM, une réduction de la neurogénèse dopaminergique étant observée chez la souris nulle pour Wnt2 (Sousa et al., 2010). Il fut démontré que Wnt3a permettait également de stimuler la prolifération des NP dopaminergiques du VM, tout en inhibant la différenciation dopaminergique terminale, alors que Wnt5a aurait un rôle important dans l’acquisition du phénotype dopaminergique (E. R. Andersson et al., 2008; Castelo-Branco et al., 2003). De nouvelles données ont démontré que Lmx1a et Lmx1b contrôlent coopérativement la prolifération des NPs des neurones mDA, par la régulation de l’expression de Wnt1 (C. H. Yan et al., 2011). Similairement à Lmx1a, un
rôle important de Lmx1b dans la promotion de la neurogénèse des neurones dopaminergiques du mésencéphale fut également rapporté. Il fut démontré, par l’utilisation d’un double mutant conditionnel pour Lmx1a et Lmx1b que ces deux facteurs de transcription coopèrent dans la régulation de la prolifération des progéniteurs dopaminergiques du mésencéphale, ainsi que pour la régulation de l’expression de Ngn2 (Q. Deng et al., 2011; Lin et al., 2009; C. H. Yan et al., 2011). Lmx1b est également en mesure d’induire la production ectopique de neurones mDA lorsque surexprimé chez la souris, et la perte de son expression résulte également en un nombre réduit de neurones mDA mature (Q. Deng et al., 2011; Nakatani et al., 2010; Smidt et al., 2000).