1. Signature génique proche du CG normal
La quasi-totalité des travaux impliquant les approches d'analyse d'expression de gènes en hématologie a été menée par l'équipe de Louis M. Staudt, avec un intérêt prononcé pour le LBDGC, mais aussi le LF, dans une moindre mesure. Une des études pionnières en la matière est celle d'Alizadeh, publiée dans Nature en 2000, dont l'objectif principal était d'enrichir les systèmes de classification des LBDGC (176). En effet, quand cette étude a été initiée, le diagnostic clinique du LBDGC était très hétérogène, et ne présentait que peu de valeur prédictive. Ce travail a permis l'identification de 2 sous-types distincts de LBDGC, tant au niveau moléculaire que clinique: les LBDGC de type GCB (Germinal Center B-cell like) et les LBDGC de type ABC (Activated B-cell like). Le profil génétique du sous-type GCB reflète plutôt celui des centres germinatifs normaux, ce qui corrèle avec son phénotype (maintien de l'expression du CD10 notamment). Cette première forme de LBDGC est associée à un pronostic vital favorable, avec une survie estimée à 5 ans chez 76% des patients. Contrairement à ceux-ci, les ABC-LBDGC possèdent une signature transcriptionnelle très proche de celle retrouvée dans les cellules du sang périphérique qui ont été activées in vitro et présentent un pronostic nettement plus sombre, avec une survie estimée à 5 ans chez seulement 16% des patients. Ces données suggèrent que les différences moléculaires reflètent une différence clinique avérée, et que le LBDGC peut être discriminé en 2 maladies qui présentent des stades de différenciation et d'activation distincts. Quelques années plus tard, il sera même démontré que cette pathologie peut être subdivisée en 3 entités distinctes (178).
Dans l'étude d'Alizadeh, les auteurs ont pris en compte le LF et la LLC en plus du LBDGC afin de discriminer ces 3 hémopathies malignes en fonction de leurs profils moléculaires. Les données pouvant être exploitées pour le LF restent toutefois très limitées. On notera cependant que le LF et la LLC peuvent être différenciés du LBDGC sur la base du niveau d'expression de gènes impliqués dans la prolifération cellulaire, ce qui était plus ou moins attendu du fait de leur caractère indolent et peu prolifératif. Ce point a d'ailleurs été confirmé dans une étude qui a suivi (179). De plus, le LF est différent de la LLC de par sa similitude vis-à-vis de la signature génique caractéristique des CG normaux. Ceci est nettement visible sur la "Heat map" obtenue dans cette étude (figure 12).
Figure 12: Regroupement hiérarchique des gènes qui sont dérégulés dans les différents
échantillons, selon la fonction biologique ou le type cellulaire auquel ils sont associés. Les
LF (vert clair) sur-régulent les gènes classés dans la fonction "Germinal Center B", ce profil étant très similaire à celui observé dans les échantillons de CG B normaux (orange). D'après (176).
L'homologie moléculaire entre les CG normaux et le LF a favorisé une étude qui s'est ensuite intéressé au différentiel entre les gènes exprimés dans des lymphocytes B purifiés à partir de CG normaux, et ceux présents dans des lymphocytes B malins purifiés à partir de LF (180). L'objectif était alors d'isoler de nouvelles cibles thérapeutiques et de mieux cerner le processus de transformation maligne. Les auteurs n'ont pu identifier que 65 gènes sur 588 (soit seulement 11%) dérégulés entre les cellules saines et les cellules malignes. Parmi les gènes sur-régulés, des régulateurs du cycle cellulaire, p21CIP1 et p16INK4a, connus pour leur implication dans le blocage à la transition G1/S. Des gènes impliqués dans les interactions micro-environnementales ont aussi été identifiés, ainsi que d'autres jouant le rôle de facteur de transcription dans la maturation et la différenciation B (PAX5 et Id-2). L'intérêt de ce travail est donc resté limité, puisqu'il n'a pas permis de révéler précisément ce qui pourrait expliquer le processus de transformation sain - malin ; il s'est plutôt contenté de confirmer, au niveau moléculaire, certaines caractéristiques physiologiques/phénotypiques déjà bien connues dans le LF (quiescence, stade de maturation,...). Ceci est peut être dû au nombre limité de patients inclus dans les cohortes (6 LF vs 6 amygdales) ou au caractère des LF choisis, tous considérés après traitement, lors du processus de rechute. Les auteurs de ce travail s'accordent à dire, une fois encore, que le LF possède un profil moléculaire très proche de celui observé dans le CG normal.
Enfin, une dernière étude suggère que les LF peuvent être subdivisés en 2 types : un dont la signature génique se rapproche de celle des tissus lymphoïdes sains, et un dont la signature en est plus éloignée (181), ce qui peut influencer la réponse aux traitements.
Le résumé non exhaustif de ces études constitue l'essentiel de ce qui est recensé dans la littérature quant au transcriptome du LF qui se rapproche de celui des CG.
2. Transformation agressive
Bien que le LF soit indolent dans une majorité de cas, il existe une réelle diversité en terme de temps de survie après le diagnostic. La transformation en forme plus agressive peut être à l'origine des cas présentant une moindre survie. L'analyse des PEG permet de discriminer les LF non transformés des LF transformés qui se rapprochent des LBDGC. Les gènes différentiels entre ces 2 entités cliniques sont impliqués dans la réponse immunitaire et les processus inflammatoires. Les LF transformés ont des caractéristiques moléculaires proches
des hyperplasies folliculaires, alors que les LF non transformés se rapprochent plutôt des tissus lymphoïdes normaux (182). Il s'avère aussi que cette transformation se produit par 2 voies distinctes, dont une est clairement associée à une activation de la prolifération. De manière intéressante, la signature moléculaire de tous ces LF transformés est proche de celle des LBDGC de type GCB-like, mais ne tend jamais vers celle des ABC-like (183).
D. Valeurs diagnostique et pronostique de l'analyse des profils