1. Cumul d'anomalies génétiques
La translocation t(14;18) est retrouvée chez 45,7% des individus sains, dans les lymphocytes circulants, et son incidence augmente avec l'âge (51), mais ce sans pathologie lymphomateuse sous-jacente (52). De plus, un clone de lymphocyte B normal portant la translocation peut persister jusqu’à 3 ans chez un individu sain (53). Parallèlement, les souris transgéniques dans lesquelles le gène BCL2 est placé sous le contrôle du promoteur Eµ de l'IgH ne développent pas spontanément de LF (54, 55). Ces données cumulées mettent en avant le fait que la translocation t(14;18), qui conduit à la surexpression de Bcl2, évènement initiateur dans le développement du LF, ne suffit pas, à elle seule, à en expliquer l'origine. Ce serait l'avantage de survie conféré initialement par l'expression de Bcl2 qui permettrait au clone transformé de persister, tout en accumulant des lésions oncogéniques nécessaires à la transformation en lymphome malin (figure 7).
En effet, ces anomalies génétiques secondaires sont indispensables pour une évolution en LF (56). Notamment, cinq anomalies chromosomiques récurrentes, retrouvées au minimum dans 20% des LF t(14;18) positifs, ont été identifiées par l'équipe de Höglund (57). Il s'agit de délétions sur le bras court (p) du chromosome 1 (32-36), le bras long (q) du chromosome 6 (11-27), ou d'insertions sur les chromosomes 7, 12 ou l'X. Mais des modifications supplémentaires ont été retrouvées chez 5% des patients, celles-ci affectant d'autres régions chromosomiques, telles que la 1q, ou la +der(18). Parmi ces évènements cytogénétiques additionnels, les insertions en 7, 1q et der(18) ainsi que les délétions en 6q ont été identifiées comme les plus propices à survenir juste après la translocation t(14;18) (57). Plusieurs études complémentaires établissent d'ailleurs des corrélations entre les altérations détectées et la survie des patients. Par exemple, les dommages touchant l'X ou les chromosomes 6q et 12 sont assimilés à des formes plus agressives ou des durées de survie moindres (58-60).
L'ensemble de ces données montre bien la diversité des lésions oncogéniques secondaires à la t(14;18). Néanmoins, peu d'altérations sont connues pour survenir dans une fraction conséquente des LF, ce qui explique que les mécanismes d'évolution en lymphome malin soient encore mal cernés.
Certaines équipes françaises se sont intéressé à ces points. Notamment, plusieurs travaux de l'équipe de Bertrand Nadel focalisent sur les évènements initiateurs de l'apparition du clone malin dans la pathologie lymphomateuse. Dans l'une de leurs études, ils démontrent que des cellules B en cours de maturation, et porteuses de la translocation t(14;18), sont capables de proliférer pendant leur transit dans le CG, chez des individus sains. Les auteurs suggèrent dans cette étude que la persistance de ces clones de cellules B positifs pour la translocation, aptes à proliférer, dans le sang de ces individus sains, est le signe qu'il existe des niches au sein desquelles le microenvironnement serait propice au maintien et à la prolifération suite à la stimulation antigénique (61). Ces données attestent bien de la complexité à décrire les mécanismes d'évolution du clone lymphomateux, puisque la majorité des individus positifs pour la translocation ne développeront jamais de LF: en effet, la prévalence des individus porteurs s'élève à 60% en moyenne, alors que celle des LF est de 0,3%. Finalement, on pourrait parler d'individus "à risque", qui en plus d'être porteurs de la translocation t(14;18), subiraient des modifications cellulaires et moléculaires permettant l'évolution du clone vers un phénotype de cellule B activée, à caractère monoclonal, précédant l'apparition du LF. En ce sens, les travaux d'un autre groupe français, celui de Christian Bastard, gravitent autour de la théorie de l'évolution intraclonale du LF. Notamment, une de leur étude a porté sur l'étude des mutations dans la région Sµ dans les biopsies de patients à différents temps (diagnostic, rechute, suivi...). Leurs données montrent que les rechutes peuvent être à la fois la conséquence de l'expansion du clone initialement responsable de la maladie, mais aussi de l'évolution clonale de certains sous clones, moins mutés, mais pouvant faire réapparaître la pathologie (62). Les auteurs parlent d'évolution non linéaire de la maladie, ce qui, là encore pointe du doigt la complexité des modalités évolutives des LF.
Figure 7: Accumulation d'altérations génétiques responsables de l'évolution en LF, et
mécanismes de transformation proposés.Suite à la translocation t(14;18) qui se produit dans la moelle
osseuse, le lymphocyte B transite jusqu'au CG, où il trouvera le microenvironnement favorable à sa prolifération (Lymphocytes T + CFD). Les divisions cellulaires induisent des altérations génétiques secondaires, elles-mêmes responsables de l'apparition du clone tumoral. Une accumulation trop importante de dommages conduira à une transformation histologique du LF en un lymphome plus agressif, proche du LBDGC, chez 30 à 50% des patients. Parmi les altérations impliquées dans le processus de transformation, ont été décrites des mutations de p53, des inactivations de p16, des sur-expressions de MYC ou encore des mutations supplémentaires sur les gènes BCL2 et BCL6. D'après (63).
2. La signalisation du BCR
L'hypothèse d'une stimulation chronique du récepteur B à l'antigène, dont nous avons déjà parlé dans le premier chapitre de ce manuscrit, a aussi été avancée afin de préciser la nature des lésions oncogéniques supplémentaires à la t(14;18). Celle-ci a d'ailleurs été étayée par un travail de l'équipe de Giannelli, mettant en évidence une éradication des cellules B normales porteuses de la translocation suite à des traitements anti-viraux chez des patients atteints d'Hépatite C (64). Ces travaux ont laissé place à d'autres hypothèses, telles que des modifications de la fonction intrinsèque du BCR. Celles-ci peuvent en partie être associées à des changements de sa structure. Par exemple, un travail de l'équipe de Stevenson a mis en
évidence que 79% des patients atteints de LF sont porteurs d'une mutation au niveau du locus IgVH, responsable de l'accumulation de sites de N-glycosylation (65). Ce phénomène pourrait conduire à une sur-activation directe du BCR, ou encore à son activation indirecte via des interactions facilitées entre ces sites et les lectines présentes dans le microenvironnement du LF (66).
Outre la structure, la signalisation du BCR peut être mise en jeu. En effet, une signalisation accrue et plus durable du module BCR a été rapportée dans les lymphocytes B tumoraux, comparativement aux cellules B normales du même ganglion (67). De plus, dans notre équipe, la surexpression de Syk, composant proximal du BCR, a été mise en évidence dans les cellules de LF. Celle-ci conduit à une suractivation de la voie Syk/mTOR, elle même responsable d'une survie et d'une prolifération exacerbées (68). L'activation soutenue du signal BCR pourrait donc participer aux mécanismes d'oncogenèse propres aux LF.
F. Microenvironnement cellulaire dans le Lymphome Folliculaire