La moyenne d'âge à laquelle a lieu le diagnostic se situe entre 55 et 60 ans. La maladie est fréquemment disséminée au diagnostic, avec des ganglions présents au niveau abdominal et thoracique, et souvent une infiltration médullaire.
Il est important de déterminer le stade de la maladie dès le dépistage, car bien que celui-ci n'ait pas systématiquement valeur pronostique, il conditionne la prise en charge thérapeutique. Plusieurs classifications du lymphome ont été avancées depuis les années 70, sur la base de paramètres à la fois morphologiques et moléculaires. Celles-ci sont déterminées par imagerie scanner, biopsie de la moelle osseuse et tests sanguins.
2. Classification de Ann-Arbor
On distingue 4 stades différents, selon la classification de Ann-Arbor, qui sont dépendants de la localisation et du nombre des aires atteintes:
Stade I: Le LF touche une seule région ganglionnaire ou une seule structure lymphoïde : rate, thymus, anneau de Waldeyer, par exemple. Plus rarement, un organe non lymphoïde peut être touché.
Stade II: Le LF est présent dans 2 régions ganglionnaires ou plus, mais du même côté du diaphragme.
Stade III: Des ganglions lymphatiques localisés des deux côtés du diaphragme sont affectés ; un organe adjacent ou la rate peuvent également être atteints.
Stade IV: Le foie, les poumons, les séreuses, ou encore des organes plus éloignés des aires ganglionnaires sont touchés.
Cette classification de Ann-Arbor ayant été élaborée initialement pour les MHs, dans lesquelles le stade au dépistage présente une forte valeur pronostique, elle n'est pas suffisante dans le cadre du LF, qui, lui, est caractérisé par une progression très hétérogène. Cette diversité évolutive est notamment démontrée par des cas de régressions spontanées, tout comme des cas très rapidement très agressifs.
3. Index pronostiques
C'est en 1993 que le premier index pronostique international (IPI) a été mis en place, pour les lymphomes de type agressif. Pour les LF, ce système de classification n'était pas complètement approprié, car seulement 1/5ème des patients atteints se retrouvait classé dans les groupes à risque élevé / élevé - intermédiaire (34). C'est pourquoi, en 2004, Philippe Solal- Céligny et collaborateurs ont établi un nouveau score, plus adapté, dénommé FLIPI (pour Follicular Lymphoma International Prognostic Index), qui définit 5 paramètres de mauvais pronostic (34). Parmi ces facteurs ont été identifiés: un âge supérieur à 60 ans, un stade de Ann-Arbor compris entre III et IV, un taux d'hémoglobine inférieur à 120 g/L de sang, l'atteinte de 4 aires ganglionnaires ou plus, et enfin un taux sérique de LDH supérieur à la normale. En prenant en compte ces différents critères, 3 groupes peuvent être définis en fonction du score FLIPI: un groupe à faible risque (individus présentant 0 à 1 des facteurs définis ci dessus) ; un groupe à risque intermédiaire (présence de 2 facteurs), et enfin un groupe à risque élevé (entre 3 et 5 des facteurs sont identifiés chez le patient). Dans cette étude, les survies à 10 ans des 3 groupes sont respectivement de 71%, 51% et 36%.
En 2009, cet index FLIPI a été mis à jour avec le FLIPI-2, le premier étant considéré comme incomplet car ne prenant pas en compte l'introduction des anticorps monoclonaux thérapeutique anti-CD20 (rituximab) dans la thérapie du LF. Certains facteurs identifiés dans les nouvelles cohortes de patients traités ont alors été considérés pour la classification. L'âge et la concentration en hémoglobine restent des paramètres inchangés, auxquels viennent s'ajouter l'atteinte de la moelle osseuse, la concentration sérique de béta-2-microglobuline, et
enfin un diamètre supérieur à 6cm de la plus grosse masse ganglionnaire (35). Cette dernière classification permet d'établir des groupes qui ne seront pas classés en fonction de la durée moyenne de survie qui les caractérise, mais plutôt en fonction de la durée de survie sans progression de la maladie. Malgré la validité du FLIPI2 (36), plusieurs travaux ont par la suite démontré que le score FLIPI classique conserve une valeur prédictive tout à fait robuste, même chez les patients traités par chimiothérapie couplée au rituximab (35, 37).
Un second score vient compléter le score FLIPI ; il s'agit du score GELF. Celui-ci n'est pas utilisé pour sa valeur prédictive, mais pour adopter une thérapeutique adaptée. Ce score représente un index d'agressivité naturelle de la maladie ; il tient compte de nouveaux paramètres que sont la taille (1 masse > 7cm ou plus de 3 sites > 3 cm), mais aussi de la présence de cytopénies ou d'épanchements, et enfin d'une lymphocytose très supérieure à la normale (>5000 cellules/mm3). La présence d'un seul des critères inclus dans cette classification justifie la prise en charge thérapeutique.
4. Classification histologique
Enfin, l'OMS a mis à jour en 2008 une classification basée sur des critères histologiques. Les 3 stades qui y sont définis reposent sur la proportion relative de centrocytes (petites cellules clivées) par rapport aux centroblastes (grandes cellules présentant des noyaux à chromatine fine, des nucléoles contre la paroi nucléaire, et un petit cytoplasme), par champ observé, dans la biopsie (38). Généralement, les stades 1 et 2 sont regroupés car ils représentent des LF de bas grade, font l'objet de la même stratégie thérapeutique, et comportent à la fois des centrocytes et des centroblastes mêlés ; plus précisément, le stade 1 présente entre 0 et 5 centroblastes par champ, le stade 2 en présentant entre 5 et 15. Le stade 3 est associé à un LF de haut grade, il comporte plus de 15 centroblastes par champ observé, et est subdivisé en 2 sous-groupes, en fonction de la persistance de centrocytes (grade 3A: centrocytes encore présents ; grade 3B: plages de centroblastes observées, sans centrocytes) (figure 5). La prise en charge du stade 3B se rapproche de celle adoptée pour les LBDGC. Certains variants ne sont pas pris en compte dans la classification de l'OMS, tels que les lymphomes centrofolliculaires cutanés ou diffus.
Toutes classifications confondues, on estime la survie moyenne à 10 ans dans 49% des cas. La transformation en lymphome agressif (LBDGC) après quelques années survient chez 90% des patients.
Figure 5: Coupe histologique d'un lymphome folliculaire de haut grade (3A). Les centroblastes sont les grosses cellules, qui sont ici largement prédominantes. Les centrocytes, cellules de taille petite à moyenne sur cette photographie, sont clivées, et apparaissent de couleur plus sombre. (Coloration Giemsa) D'après (39).
D. Le lymphome folliculaire: origine & phénotype