Les MCV sont largement présentes et représentent un énorme fardeau dans notre société actuelle. Ces pathologies ont souvent été considérées comme des maladies d’hommes, et pourtant, elles constituent la première cause de décès mondiale chez les femmes. D’ailleurs, en plus des symptômes, des manifestations cliniques et de l’âge d’appariation, de plus en plus de preuves suggèrent que les mécanismes de base et les facteurs de risques des MCV peuvent différer entre les hommes et les femmes (244, 356-357). C’est à ce moment que vient l’importance d’étudier et de considérer ces maladies spécifiques au sexe. Il est clair dans la littérature que les niveaux élevés de Lp(a) sont associés à une multitude de MCV dans la population générale (89, 91, 252, 301, 358-360). Toutefois, la majorité des études liant les niveaux de Lp(a) au risque de MCV ont été réalisées dans des cohortes ou des analyses post-hoc comportent une surreprésentation des hommes ou n’ont pas abordé les associations de manière sexe-spécifique. Les évidences liant la Lp(a) au risque de MCV chez les femmes reste loin d’être concluant. Par exemple, dans trois cohortes de femmes (essai JUPITER, Health Initiative et Women’s Health Study), les femmes ayant des niveaux élevés de Lp(a) n’étaient pas plus exposées au risque de MCV si elles avaient des niveaux de cholestérol LDL optimaux (361) Dans l’étude Cardiovascular Heatlh Study, comprenant 2375 femmes et 1597 hommes âgés de plus de 65 ans et suivis pendant 7,3 ans, une concentration plus élevée de Lp(a) était associée au risque d’AVC, de décès par maladies vasculaires et de mortalité toutes causes confondues chez les hommes, mais pas chez les femmes (362). Dans la cohorte GERA, un niveau de Lp(a) génétiquement élevé a prédit la SA seulement chez les hommes (253). Nous avons également observé récemment dans l’étude EPIC-Norfolk un risque statistiquement significatif de mortalité toutes causes associées avec des niveaux de Lp(a) élevés chez les hommes, mais pas chez les femmes (360). L’association entre le risque de Lp(a) et de MCV chez les femmes est tout à fait pertinent afin de mieux comprendre les mécanismes de base et les facteurs de risque associé aux MCV et pour mieux fournir des soins optimaux à un nombre croissant de femmes à haut risque de MCV. Dans le cadre de ma maîtrise, je me suis intéressé à trois pathologies plus spécifiques : la sténose aortique, l’accident vasculaire cérébrale ischémique et les maladies coronariennes.
Notre hypothèse est que les niveaux de Lp(a) plasmatiques génétiquement déterminés et mesurés sont associés aux risques de MCV, notamment la SA, l’AVC ischémique et les MC autant chez l’homme que chez la femme, et ce, indépendamment des niveaux de cholestérol LDL.
Le premier objectif était de déterminer l’association entre les niveaux élevés de Lp(a) mesurés, et le risque de SA, d’AVC ischémique et de MC en fonction du sexe et dans la population générale. Pour ce faire, nous avons utilisé des données provenant de participants inclus dans la cohorte EPIC-Norfolk. Cette cohorte multicentrique comprend plus de 30 000 hommes et femmes âgés entre 40 et 79 ans résidant à Norfolk au Royaume-Uni. Elle a d’abord été conçu pour étudier l’impact des habitudes de vie sur la santé et le cancer. L’enquête a été menée entre 1993 et 1997, avec des patients suivis jusqu’en 2016 et un questionnaire sur la santé et les habitudes de vie a été répondu pour chaque participant. Un bilan de santé a également été effectué, notamment le dosage des lipides sanguins et de la Lp(a). À partir de ces données, des modèles de régression de Cox à effet proportionnel ont été utilisés pour calculer les rapports de risques et les intervalles de confiance correspondants pour le risque de SA, AVC et MC associé à divers seuils de niveaux de Lp(a) mesurés. Les risques pour la SA, AVC et MC ont été obtenus avant et après ajustement pour les facteurs de risques cardiovasculaires (âge, sexe, tabagisme, indice de masse corporelle, tension artérielle systolique, diabète et taux de créatinine lors de l’évaluation des niveaux de Lp(a) mesurés).
Comme second objectif, à partir de la cohorte de la UK Biobank, nous avons également cherché à déterminer si les relations entre la Lp(a) et le risque de SA, d’AVC ischémique et de MC étaient potentiellement causales à partir des variants génétiques associés à une concentration de Lp(a) élevée dans la population générale et en fonction du sexe. La UK Biobank est une grande cohorte prospective contenant plus de 500 000 volontaires âgés entre 40 et 69 ans ont été recrutés entre 2006 et 2010 dans plusieurs centres du Royaume-Uni. Une variété d’informations phénotypiques et des échantillons biologiques ont été collectés pour chacun des participants. L’ADN a été extrait des échantillons sanguins et les données génotypiques, offrant de nombreuses opportunités pour la découverte de nouvelles associations génétiques. Des variables dichotomiques ont d’abord été créées pour chacune des trois pathologies, soit la SA, l’AVC et les MC. Les GRS pondérés pour les niveaux de Lp(a) ont été élaborés à l’aide d’une étude de Burgess et al. (329). Parmi 43 polymorphismes nucléotidiqes indépendants de LPA, nous avons sélectionné les 26 SNPs les plus indépendants (R2<0,2). À partir de ces 26 SNPs, nous avons créé des GRS de LPA pour chaque
participant de la UK Biobank en multipliant la valeur du bêta de chaque SNP par le nombre d’allèles à risque que possède chaque individu. L’association entre le GRS de LPA, pondéré à un niveau de Lp(a) à 50 mg/dl (363), et chacune des maladies a été analysé et ajusté pour l’âge, le sexe, et les 10 premières composantes principales. À partir des résiduels de GRS de LPA, nous avons formé des tertiles, puis nous avons procédé
à l’analyse de ces tertiles en calculant le rapport cas sur contrôles de chaque tertile sur le quantile de référence, soit de 1, pour chaque maladie.
Finalement, le troisième objectif consistait à déterminer si l’association entre les variants génétiques associés à un niveau de Lp(a) élevé pour chacune des trois pathologies était indépendante des niveaux de cholestérol LDL génétiquement élevés dans la population générale et en fonction du sexe dans la cohorte de la UK Biobank. Les GRS pondérés pour les niveaux de LDL ont été élaborés à l’aide des études de Burgess (329) et al. et Willer (364) et al., respectivement. Des GRS de LDL à partir de 54 SNPs indépendants (R2<0,1)
ont été créés puis deux groupes ont été obtenus en générant une variable dichotomique des résiduels de GRS de LDL par la médiane. Une groupe GRS de LDL inférieur à la médiane et l’autre groupe ayant un GRS de LDL supérieur à la médiane. Ensuite, à partir des GRS de LPA, nous avons établi deux groupes en créant une variable dichotomique du GRS de LPA. La fusion des deux premiers tertiles de GRS de LPA forme le groupe inférieur et le troisième tertile forme le groupe supérieur de GRS de LPA. Finalement, nous avons créé une variable constituée de la fusion entre les 2 variables dichotomiques de GRS, formant ainsi 4 groupes distincts. Le premier groupe comprend les GRS de LPA et de LDL faibles, le groupe 2 est constitué des GRS de LPA faible et de LDL élevés, le groupe 3 des GRS de LPA élevés et LDL faibles et finalement le groupe 4 comprend les GRS de LPA et LDL élevés.