6.1 Généralités
Les MC sont des troubles cardiaques causés par le rétrécissement des artères coronaires qui alimentent les muscles cardiaques en sang. Le rétrécissement des coronaires peut être provoqué par un caillot de sang ou par l’accumulation de plaque, provoquant ainsi un infarctus du myocarde (figure 7). D’après les données de l’OMS sur la mortalité jusqu’en 2015, les MC sont la principale cause de décès dans le monde (310). Il est estimé qu’une personne sur 6 décède d’une MC, représentant environ un décès à toutes les 1 minute et 23 secondes (272). Il existe différents types de MC, soit la MC obstructive (artère bloquée à plus de 50%), la MC non obstructive et la maladie microvasculaire coronarienne (311-312).
Figure 7. Représentation d'une artère coronaire normale, avec athéroslcérose seulement et avec athéroslécrose et caillot sanguin. Adapté de Nutrition Review : (https://nutritionreview.org/2014/05/women-
with-diabetes-at-greater-risk-of-coronary-heart-disease-than-men/).
Le risque de développer une MC augmente avec l’âge, c’est-à-dire chez les hommes âgés de plus de 45 ans et les femmes en haut de 55 ans (313). Le processus pathophysiologique des MC se réfère à l’accumulation de plaque athérosclérotique dans les artères coronaires entraînant un dysfonctionnement des CE qui tapissent les vaisseaux, ainsi qu’une infiltration du cholestérol LDL et de la Lp(a) et un déclenchement d’une
réponse inflammatoire par les cellules spumeuses (314). Bien que le mode de vie soit un facteur de risque considérable des MC comme la plupart des MCV, certains facteurs de risque génétiques ont un impact considérable sur les MC. L’un des troubles héréditaires ayant été identifié comme étant associé aux MC est l’HF. C’est en 1985 que les chercheurs ont identifié qu’un défaut du gène du récepteur des LDLs, LDLR, chez les individus atteints d’HF (315). Il s’agissait de la première démonstration d’un défaut moléculaire dans un seul gène pouvant entraîner un risque de MC. D’autres mutations génétiques étant impliquées dans le métabolisme du cholestérol LDLs ont pu être identifiées plus tard, notamment dans le gène APOB et le gène
PCSK9 (316-317). Au fil du temps, plusieurs loci génétiques ont pu être identifiés et mis en évidence dans les mécanismes biologiques associés aux risques de MC. Les loci se situant près des gènes ayant un rôle dans le métabolisme connu des LDLs, des lipoprotéines riches en triglycérides ou de la Lp(a) comptent environ 20% des loci (318-319). Environ 5 à 10% des loci sont liés à la pression artérielle, tandis que les autres loci sont principalement impliqués dans les mécanismes de remodelage vasculaire, d’inflammation et dans la voie de signalisation NO/cGMP (318-319). Sur le plan des traitements, il existe des médicaments pouvant cibler certains facteurs de risques associés aux MC ou traiter des causes sous-jacentes. Par exemple, les statines, qui sont utilisées afin d’abaisser le taux de cholestérol LDL sanguin ainsi que des hypolipémiants autres que les statines, les inhibiteurs d’enzyme de conversion de l’angiotensine et les bêtabloquants pour diminuer la pression artérielle, les médicaments antidiabétiques tels les inhibiteurs SGLT2 (sodium-glucose cotransporter type 2), les analogues du GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et la metformine (320-322). Des interventions chirurgicales sont possibles, dont l’intervention coronarienne percutanée où un petit tube à maille est implanté dans l’artère coronaire et la greffe de pontage coronarien pour améliorer le flux sanguin en utilisant des artères provenant principalement des jambes afin de contourner les artères bloquées (322).
6.2. Physiopathologie des maladies coronariennes sexe-spécifiques
La MC a longtemps été considérée comme étant une maladie des hommes. Pourtant, plus de 3,3 millions de femmes dans le monde décèdent d’une crise cardiaque chaque année (17). La MC est la principale cause de décès chez les femmes comme chez les hommes, mais elle se présente 7 à 10 ans plus tard chez les femmes (323). Les femmes présentant une MC obstructive sont généralement plus âgées que les hommes qui présentent la même pathologie et elles présentent également plusieurs comorbidités et facteurs de risque cardiovasculaires (17). Certains facteurs de risque sur développement de l’athérosclérose peuvent avoir un impact plus important chez les femmes, notamment pour le tabagisme et le diabète de type 2, soit environ 25% et 45% de risques plus élevés respectivement (324). Il existe des mécanismes physiopathologiques spécifiques au sexe concernant le développement de l’athérosclérose des coronaires. Pour la majorité des femmes présentant un syndrome coronarien aigu, le mécanisme de formation du caillot par la rupture de la
plaque athérosclérotique est similaire aux hommes (325). Cependant, les femmes, particulièrement chez les jeunes femmes, sont plus susceptibles de présenter une érosion de la plaque, c’est-à-dire une perturbation superficielle d’une plaque fibromusculaire sans noyau (325-326). Bien que les différences dans la formation de la plaque athérosclérotique entre les hommes et les femmes ne soient pas tout à fait claires, l’œstrogène semble prévenir le développement de l’athérosclérose en diminuant l’activation inflammatoire, l’oxydation et la liaison des LDLs et l’augmentation de la vasodilatation (209). Bien qu’il y ait des évidences concernant les risques sexe spécifiques de MC, la base biologique des différences sexuelles reste inexpliquée. Toutefois, de nouveaux modèles de rongeurs ont été créés pour étudier les différences spécifiques au sexe indépendamment de l’action des hormones sexuelles. Dans ce modèle, l’importance de l’expression génique spécifique au sexe par le gène SRY (gène situé sur le chromosome Y, codant pour le facteur déterminant des testicules) dans la régulation des réponses aux ischémies-reperfusions (I/R) et à l’athérosclérose a été établie (327-328).
6.3. Implication de la Lp(a) dans les maladies coronariennes
6.3.1 Épidémiologie
Durant la dernière décennie, des études épidémiologiques, des méta-analyses, des études de randomisation mendélienne et de GWAS ont montré clairement que des niveaux élevés de Lp(a) sont associés à un risque plus élevé de MC (90-92, 97-98, 329-331). Les principaux SNPs associés à un niveau élevé de Lp(a), rs10455872 et rs3798220, sont également associés au risque coronarien. En 2009, Clark et al. ont démontré que l’association entre ces SNPs et le risque de MC était corrélée avec les effets de ces variants sur le niveau de Lp(a), chez les sujets de la cohorte PROCARDIS (Precocious Coronary Artery Disease) (figure 8) (91). Par la suite, à partir de sujets provenant du consortium CARDIoGRAMPlusC4D incluant 63 746 cas de MC et 130681 sujets témoins, 46 loci et 104 variants indépendants ont été identifiés comme étant associés à la MC. Le gène LPA, suivis des SNPs liés aux LDLs, PCSK9 et le locus 9p21, se retrouvait parmi les associations génétiques les plus puissantes (332). De plus, un niveau de Lp(a) génétiquement réduit, soit d’un écart-type, était associé à un risque plus faible de 29% de MC (252). Plus récemment, selon une étude de Burgess et al., des réductions absolues importantes de la concentration de Lp(a) d’environ 100 mg/dl sont probablement nécessaires pour obtenir des réductions cliniquement significatives du risque de maladie coronarienne, ce qui représente une ampleur similaire à ce que peut être obtenu en abaissant le niveau de cholestérol LDL de 38,67mg/dl (1 mmol/L) avec une statine (329). Bien que l’association entre les niveaux élevés de Lp(a) et les MC soit similaire pour les deux sexes (332), les données concernant les femmes sont plutôt rares et incohérentes (333-335). Toutefois, les résultats d’une étude suggèrent que des niveaux de Lp(a) >30 mg/dl sont associés à deux fois le risque d’évènements coronariens chez les femmes d’âge moyen, et ce, indépendamment des facteurs de risque lipidiques et non lipidiques coronariens (336). Au peu plus
tard, Kamstrup et al., à partir de la cohorte CCHS, ont démontré que le risque absolus d’IM sur 10 ans étaient de 20% chez les femmes âgées de 60 ans ou plus, hypertensives, fumeuses et qui avaient une concentration extrême de Lp(a) (>120 mg/dl) (337).
Figure 8. Association entre le score de risque du niveau de Lp(a) et le risque de maladies coronariennes dans la cohorte PROCARDIS.
6.3.2. Mécanismes physiopathologiques
Un niveau élevé de Lp(a) est fortement associé à l’étendue et la gravité de l’athérosclérose coronaire et de la charge totale de la plaque coronaire, chez des personnes apparemment en bonne santé (338). La Lp(a) est bien observé dans les lésions athérosclérotique provenant des biopsies d’artères coronaires (304-305). De façon similaire aux LDLs, la Lp(a) est également sensible aux modifications oxydatives, conduisant à la formation d’OxPLs pro-inflammatoires et pro-athérogènes, d’oxystérols et d’adduits lipidiques-protéiques oxydés, produits en réponse aux ROS. Ces modifications font persister l’inflammation locale, l’apoptose et la dégradation des tissus et sont reconnues par un ensemble de récepteurs de reconnaissances de formes (PRR : pattern-recognition receptors) qui déclenchent l’immunité innée (130). Les OxPLs sont reconnus pour être impliqués dans le recrutement des monocytes dans la paroi artérielle et aussi, dans l’augmentation de la libération de cytokines pro-inflammatoires (309). La Lp(a) a la capacité de s’infiltrer dans l’intima artérielle et de se lier aux composantes de la matrice extracellulaire, favorisant l’introduction de macrophages et la prolifération des cellules musculaires lisses (57, 339). Une étude a montré que la Lp(a) inhibe le facteur de croissance TGF- β, conduisant à la migration et à la prolifération des cellules musculaires lisses dans l’intima, améliorant ainsi la formation de plaque d’athérome (340).Comme il a été mentionné plutôt, la Lp(a) aurait un effet pro-thrombotique en inhibant la fibrinolyse, en raison notamment à l’homologie de la séquence entre l’apo(a) et le plasminogène. De plus, l’apo(a) peut également favoriser l’agrégation plaquettaire ainsi que la
libération des granules denses et des granules ⍺ qui contiennent une multitude de composés et de facteurs importants de l’hémostase, via les récepteurs de la thrombine. Enfin, il a été démontré que la Lp(a) a un effet anti-fibrinolytique, c’est-à-dire, qu’elle empêche la dégradation du thrombose (341). Il est clair que des études sur l’impact de la Lp(a) à travers les MCV devront être menées afin de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques de cette lipoprotéine.