Les principaux acteurs et fonctionnement du remodelage osseux 53

Deux types d’ossification vont permettre la formation du tissu osseux : l’ossification endochondrale et l’ossification intramembraneuse.

L’ossification endochondrale responsable de la formation des os longs est caractérisée par la différenciation des cellules souches mésenchymateuses en chondrocytes produisant un cartilage hyalin qui va être progressivement remplacé par une matrice ostéoïde sécrétée par les ostéoblastes. Quant à l’ossification intramembraneuse, préférentielle au niveau des os plats, elle correspond à l’apposition d’une matrice extracellulaire sécrétée par les ostéoblastes sous forme d’une membrane progressivement minéralisée.

Chez l’adulte, les os, qu’ils soient longs ou plats, sont soumis à un remodelage à hauteur de 10% par an. Ce remodelage est assuré par deux types cellulaires : les ostéoclastes qui résorbent la matrice osseuse et les ostéoblastes qui synthétisent une nouvelle matrice. L’équilibre entre destruction et formation osseuse est régulé par de nombreux facteurs locaux et systémiques agissant principalement sur les cellules mésenchymateuses.

Dans une structure définie appelée BMU (Basic Multicellular Unit), le cycle du remodelage débute par une phase de résorption durant laquelle les ostéoclastes vont digérer la

Figure 20 : Représentation schématique du cycle de remodelage osseux.

Le cycle du remodelage osseux débute tout d’abord par une phase d’activation et de différenciation des ostéoclastes (grâce notamment au RANKL: Receptor Activator of Nuclear factor NF-kB Ligand). Les ostéoclastes fusionnent, donnant naissance à une cellule géante multinucléée qui pourra résorber la matrice osseuse. Puis, les ostéoclastes se détachent et meurent par apoptose, correspondant à la phase d’inversion. Ensuite, les précurseurs des ostéoblastes se différencient en ostéoblastes qui synthétisent une nouvelle matrice osseuse en comblant la lacune de résorption. A la fin, les ostéoblastes deviennent des cellules bordantes, subissant un phénomène d’apoptose ou se laissant inclure dans la matrice en devenant des ostéocytes.

OPG: Ostéoprotégérine

RESORPTION SYNTHESE

(Modifié d’après Rosen, 2011)

Historique

54 matrice osseuse. Les ostéoclastes vont se détacher et rentrer en apoptose correspondant à la phase d’inversion. Enfin, les précurseurs mésenchymateux des ostéoblastes vont se différencier en ostéoblastes matures qui vont synthétiser et déposer une nouvelle matrice comblant la lacune de résorption. Une partie des ostéoblastes va subir un phénomène d’apoptose et une autre partie sera incluse dans la matrice pour devenir des ostéocytes (Figure 20).

Les ostéoclastes, responsables de la résorption osseuse, dérivent de cellules souches hématopoïétiques de la lignée monocytaire. Après une phase de prolifération, les précurseurs des ostéoclastes vont fusionner pour donner des ostéoclastes matures correspondant à des cellules géantes multinucléées. De nombreuses molécules sont impliquées dans la fusion des ostéoclastes comme par exemple une protéine à sept domaines transmembranaires DC- STAMP (Dendritic Cell Specific Transmembrane Protein) ou encore le CD44 (de Vries et al., 2005; Iwasaki et al., 2008). La membrane plasmique de ces cellules présente une bordure en brosse apicale en contact avec la matrice osseuse à résorber. Afin de pouvoir s’arrimer et se déplacer le long de la surface du tissu osseux, ils possèdent des structures dynamiques appelées podosomes (Jurdic et al., 2006; Teitelbaum, 2000). En effet, les intégrines Įvȕ3 présentes dans les podosomes seraient importantes pour l’adhérence, la motilité et l’activation des ostéoclastes (Zou and Teitelbaum, 2010). Ainsi, l’ostéoclaste fonctionne de manière cyclique alternant des phases migratoires et des phases de résorption actives.

Lorsque les ostéoclastes ont développé leur bordure en brosse, l’acidification du milieu va pouvoir être effectuée par l’activation d’une ATPase protonique pour solubiliser les cristaux d’hydroxyapatite. De plus, des enzymes lysosomiales et des MMP vont être sécrétées et ainsi dégrader la matrice osseuse. Les résidus de collagène formés par la dégradation vont être soit phagocytés, soit transportés par les ostéoclastes pour être libérés au niveau basolatéral. Lorsque la lacune de résorption est formée, les ostéoclastes entrent dans une phase d’apoptose et disparaissent pour être remplacés pendant la phase d’inversion par les ostéoblastes (Fernandez-Tresguerres-Hernandez-Gil et al., 2006).

La fonction principale de l’ostéoblaste est donc de synthétiser et de minéraliser la matrice osseuse composée principalement de collagène de type 1. Ils synthétisent également un grand nombre de protéines matricielles (ostéocalcine, ostéopontine…) qui représentent 50% des protéines non collagéniques de l’os, à savoir des molécules d’adhérence, des protéoglycanes et des facteurs de croissance. Les ostéoblastes s’organisent généralement sous

Figure 21: Représentation schématique de la multipotence des cellules souches mésenchymateuses.

La différenciation vers un type de cellules nécessite l’expression de facteurs de transcription spécifiques. La différenciation ostéoblastique nécessite l’expression de Cbfa1/Runx2 alors que l’expression de Sox9 induit la voie chondroblastique. L’expression de PPARȖ2 induit la différenciation adipocytaire alors que le facteur de transcription Myo D permet de générer des myoblastes.

Historique

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(D’après Marie et al., 2001)

Figure 22 : Schéma représentant les principaux marqueurs exprimés au cours de la différenciation ostéoblastique.

La différenciation des ostéoblastes est caractérisée par l’expression de gènes ostéoblastiques précoces (PTH-R: récepteur de la PTH; ALP: phosphatase alcaline; COLL-1: collagène de type 1; OP: ostéopontine) ou tardifs (BSP: sialoprotéine osseuse; OC: ostéocalcine)

forme d’amas le long de la surface osseuse et dérivent de cellules souches mésenchymateuses multipotentes qui ont la capacité de se différencier en ostéoblastes, adipocytes, chondrocytes, myoblastes ou fibroblastes (Bianco et al., 2001) (Figure 21).

Après une phase de prolifération, les ostéoblastes produisent rapidement une matrice ostéoïde par dépôt de collagène suivie de sa minéralisation par fixation d’hydroxyapatite formée d’ions calciques et phosphates. Lorsque la matrice est complètement minéralisée, la plupart des ostéoblastes disparaissent par apoptose mais certains peuvent rester piégés en état de quiescence dans la matrice nouvellement synthétisées et deviennent des ostéocytes. Plus les ostéocytes évoluent et plus ils perdent l’expression de marqueurs ostéoblastiques dont l’ostéocalcine et le collagène de type 1 et participeraient à la mécano-transduction lors d’un stress mécanique (Rochefort et al., 2010). Les ostéocytes finiront par être phagocytés puis digérés par les ostéoclastes lors des cycles de remodelages successifs (Elmardi et al., 1990).

La synthèse des protéines de l’os, effectuée par les ostéoblastes, se produit de manière séquentielle. En effet, lors des stades les plus précoces, au cours du dépôt de la matrice ostéoïde, les cellules pré-ostéoblastiques expriment des protéines associées à la production de cette matrice telles que le collagène de type 1, la fibronectine ou l’ostéopontine. Une augmentation de l’activité de la phosphatase alcaline est également observée. Cette enzyme permet de dégrader les pyrophosphates inorganique, eux-mêmes inhibiteurs de la calcification, afin d’augmenter les taux de phosphate nécessaires à la minéralisation pour la formation des cristaux d’hydroxyapatite. Quant aux ostéoblastes différenciés, ils expriment des facteurs plus tardifs tels que l’ostéocalcine ou encore la sialoprotéine osseuse (BSP) (Figure 22). L’ostéocalcine est la protéine majoritaire sécrétée par les ostéoblastes et fait partie de la famille des gla-protéines car elle possède trois résidus d’acide Ȗ- carboxyglutamique permettant la fixation de calcium. De ce fait, elle participe à la fixation et à la stabilisation des cristaux d’hydroxyapatite (Neve et al., 2011). L’ostéopontine ainsi que la sialoprotéine osseuse sont également exprimées par les ostéoblastes matures. Ces deux protéines sont des glycoprotéines matricielles regroupées sous le terme de SIBLING (Small Integrin Binding Ligand N-linked Glycoprotein). Elles participeraient à l’adhérence des cellules osseuses à la matrice (Aubin et al., 1995; Ihara et al., 2001).

Une étroite coopération entre ces différents types cellulaires apparaît essentielle lors du cycle du remodelage osseux.

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