Connexines et progression tumorale 49

Depuis quelques années, il apparaît que les connexines semblent aussi avoir un rôle plus complexe dans le processus tumoral et notamment durant la progression tumorale.

Tout d’abord, il s’avère que les connexines participent à la migration et à l’adhérence des cellules dans des situations non pathologiques. En effet, les souris invalidées pour le gène codant la Cx43 présentent des défaillances cardiaques dues à un défaut de migration des cellules de la crête neurale lors du développement (Reaume et al., 1995; Xu et al., 2006). De plus, il a été montré que si l’interaction entre la N-cadhérine et la Cx43 était perturbée dans les cellules NIH3T3 alors celles-ci avaient des difficultés à migrer (Wei et al., 2005). Il s’avère également que l’établissement d’une CIJG avec les cellules endothéliales facilitait l’extravasation des leucocytes et des monocytes (Eugenin et al., 2003). Enfin l’interaction des connexines avec des protéines des jonctions serrées laisse penser qu’elles participeraient également à l’adhérence cellulaire.

Dès 1990, Brauner et Hulser ont mis en évidence que des cellules tumorales établissant une communication intercellulaire (C6, EMT6/Ro) envahissaient plus rapidement des fragments de cœur que des cellules tumorales non communicantes (Hela) (Brauner and Hulser, 1990).

La capacité d’invasion des cellules de gliomes C6 est également augmentée suite à la surexpression de la Cx43 et serait associée à l’établissement d’une CIJG fonctionnelle avec les astrocytes (Oliveira et al., 2005). L’augmentation des capacités invasives de ces cellules est également liée à une augmentation de la sécrétion de la MMP-2 et de la MMP-9 participant à la dégradation de la matrice extracellulaire (Zhang et al., 2003b). De plus, des analyses de tumeurs mammaires issues de tumeurs primaires ou de métastases dans les

Figure 17 : Immunolocalisation de la Cx43 à l’interface entre des cellules tumorales mammaires et des cellules endothéliales en co-culture.

Les cellules tumorales mammaires ont été transfectées avec la GFP afin de les différencier des cellules endothéliales. La flèche cible un marquage ponctiforme de la Cx43 entre les cellules tumorales et les cellules endothéliales.

Barre d’échelle: 10 μm.

dans les cellules cancéreuses ayant envahi le ganglion lymphatique (Kanczuga-Koda et al., 2006). Ce type d’observation a été également retrouvé sur des tumeurs de l’estomac caractérisé par une perte d’expression de la Cx43 dans les tumeurs primaires suivies d’une réexpression dans les cellules ayant métastasé dans les ganglions lymphatiques (Tang et al., 2010). Enfin, il a été montré que des lignées tumorales de mélanomes ayant métastaser dans le coussinet chez la souris, présentaient une augmentation d’expression de la Cx26 (Ito et al., 2004).

Néanmoins, il apparaît que, dans certains cas, la localisation cytoplasmique de certaines connexines soit un indicateur d’un comportement invasif des cellules cancéreuses. En effet, la Cx32 accroît la motilité et l’invasion des cellules cancéreuses hépatiques HUH7 lorqu’elle est présente dans le cytoplasme (Li et al., 2007).

Récemment, de nouvelles données tendent à montrer que les connexines sont impliquées dans les processus invasifs et métastatiques. Les connexines semblent intervenir lors des processus de migration et d’invasion des cellules, mais également lors de l’interaction avec les cellules endothéliales et du développement de la métastase. Les exemples suivants permettent d’illustrer le rôle potentiel des connexines dans ces phénomènes tardifs.

La surexpression de la Cx43 dans une lignée cancéreuse mammaire permet l’augmentation de l’adhérence de ces cellules sur l’endothélium pulmonaire induisant une augmentation de l’expression de cette même connexine par les cellules endothéliales. Cette interaction permettrait aux cellules cancéreuses, par la suite, de pouvoir sortir de la circulation sanguine par le phénomène de diapédèse afin de générer des métastases (Elzarrad et al., 2008) (Figure 17). L’interaction directe entre les cellules endothéliales et cancéreuses via les connexines a été également montrée pour des cellules de mélanomes et de gliomes (Saito- Katsuragi et al., 2007; Zhang et al., 2003a). Par ailleurs, la transfection de la Cx43 dans des cellules tumorales mammaires permettrait d’établir un couplage hétérocellulaire avec les cellules endothéliales et d’accroître la diapédèse (Pollmann et al., 2005).

En plus de l’impact sur l’extravasation, cette communication hétérocellulaire pourrait jouer un rôle bien en amont durant l’angiogenèse. En effet, les cellules C6 de gliomes surexprimant la Cx43, co-cultivées avec des cellules vasculaires endothéliales humaines (HUVEC), augmentent les capacités de ces dernières à former un réseau capillaire. Dans ce modèle, l’établissement de la CIJG est un facteur important accompagné d’une augmentation de la sécrétion de VEGF (Zhang et al., 2003a).

Historique

51 Les cellules endothéliales sont connues pour exprimer la Cx37, la Cx40 et la Cx43 ce qui signifie qu’elles peuvent établir une CIJG avec les cellules cancéreuses qui expriment des connexines capables de former des jonctions communicantes avec ces dernières (Cronier et al., 2009).

Enfin, d’autres études mettent en évidence que les connexines ralentissent le processus métastatiques des cellules cancéreuses. Ainsi, une étude portant sur la lignée cancéreuse mammaire Hs578T a montré que la diminution d’expression de la Cx43 augmentait les capacités invasives et migratoires de ces cellules. Ce phénomène était accompagné d’une diminution d’expression d’un facteur anti-angiogénique, la thrombospondine-1 alors que l’expression du VEGF était augmentée (Shao et al., 2005). La surexpression de la Cx43 dans des lignées tumorales pulmonaires diminue leur capacité invasive associée à une diminution d’expression de la MMP-2 et une augmentation de la localisation membranaire de la E- cadhérine (Xu et al., 2008; Zhao et al., 2011). La Cx43 et la Cx26 diminuent également la migration, l’invasion et l’adhérence des cellules tumorales mammaires ainsi que le développement de métastases dans le poumons (McLachlan et al., 2006; Momiyama et al., 2003; Plante et al., 2011).

Il est difficile de déterminer si les connexines favorisent ou non le processus tumoral. Il semble que leurs impacts dépendent du type de la tumeur et de son conteste environnemental.