Les jonctions communicantes et la différenciation cellulaire 29

Les connexines sont présentes dans la plupart des tissus de l’organisme. La distribution des connexines reflète les fonctions multiples auxquelles elles peuvent participer. Elles possèdent ainsi un rôle prépondérant dans la différenciation de nombreux tissus tels que l’os, le muscle, la peau.

Pour cette dernière, il a été montré un changement d’expreesion de connexines durant la formation de l’épiderme. Chez les rongeurs, l’épiderme exprime tout d’abord au stade fœtal principalement la Cx43 et la Cx45. Au fur et à mesure de la différenciation du tissu, une augmentation d’expression de la Cx26 et de la Cx31 est observée au détriment de la Cx43 ; voir pour revue : (Richard, 2000). Concernant l’épiderme humain, deux types de connexines sont exprimés, la Cx26 et la Cx43. Le nombre de jonctions communicantes varie en fonction des couches de l’épiderme et au cours de la différenciation des kératinocytes. Le couplage semble donc être corrélé à la différenciation des kératinocytes (Arita et al., 2002).

D’autres types cellulaires permettent également de montrer l’importance du couplage jonctionnel dans le processus de différenciation. En effet, les cellules musculaires squelettiques non différenciées présentent un fort couplage. Puis, lors de la différenciation des cellules musculaires myoblastiques en myotubes, le couplage jonctionnel est diminué. En effet l’inhibition du couplage altère l’expression de facteurs myogéniques tels que la myogénine. De plus, la surexpression de la Cx43 dans des rabdomyosarcomes permet de rétablir la fusion et la différenciation des cellules musculaires (Constantin and Cronier, 2000; Mege et al., 1994; Proulx et al., 1997).

La fusion des trophoblastes lors de leur différenciation en syncytiotrophoblaste nécessite également un couplage fonctionnel (Cronier et al., 1994). L’utilisation d’une stratégie antisens contre la Cx43, connexine prédominante des trophoblastes, diminue le couplage entre les cellules, provoquant une diminution de la capacité des trophoblastes à fusionner (Frendo et al., 2003).

Enfin, la communication jonctionnelle a également un rôle fondamental durant la différenciation ostéoblastique. Dans ce modèle cellulaire sont exprimées trois connexines : la

Historique

30 Cx43, l’apparition d’une malformation des membres (Minkoff et al., 1999). Les souris invalidées pour le gène codant la Cx43 présentent des retards d’ossification au niveau cranio- facial, des côtes, des vertèbres et des membres (Lecanda et al., 2000).

5.3. Les jonctions communicantes et la prolifération cellulaire.

De nombreuses études se sont intéressées au rôle de la communication jonctionnelle durant le processus de prolifération cellulaire. Le niveau d’expression des connexines varie lors des différentes phases du cycle cellulaire. Tout d’abord, il a été montré une augmentation transitoire de la communication jonctionnelle dans des hépatocytes lors de la phase G1 du cycle cellulaire suivie d’une diminution drastique lors de la phase S (Fladmark et al., 1997). De plus, pour des cellules du néocortex de souris, l’expression de la Cx43 augmente lors de la phase S et diminue lors de la phase G2. Cela correspond à un couplage important lors de la phase de synthèse de l’ADN avec une diminution du couplage lors de la phase de mitose (Bittman and LoTurco, 1999). La plupart des études montrent une relation inverse entre la prolifération cellulaire et le couplage jonctionnel. Par exemple, pour les cellules de Sertoli, durant la période néonatale, la Cx43 apparaît être essentielle pour le contrôle de la prolifération. En effet, la Cx43 participerait à la régulation du nombre de cellules germinales afin d’éviter une prolifération anarchique (Gilleron et al., 2009).

Les connexines semblent également moduler la prolifération cellulaire grâce à l’interaction avec certains facteurs. En effet, la ȕ-caténine en interagissant avec la Cx43 ne pourra pas jouer son rôle de facteur de transcription afin d’induire la prolifération des cellules (Ai et al., 2000). D’autres études suggèrent que les connexines pourraient jouer un rôle direct sur l’expression des gènes. Par exemple, dans des cellules HEK293, il a été montré que la co- expression de la N-cadhérine avec la Cx43 diminuait la prolifération cellulaire associée à une augmentation de l’expression de p21, un inhibiteur de la protéine kinase cdc2 (Kamei et al., 2003).

D’autre part, l’interruption de la CIJG est associée à une croissance anormale dans le processus de carcinogenèse. En effet, certaines cellules épithéliales néoplasiques présentent une diminution d’expression de connexines associée à une diminution du couplage jonctionnel. La ré-expression de la Cx32 et de la Cx43 dans des cellules de carcinome hépatique s’accompagne d’une augmentation du niveau d’expression de la protéine p27 aux

propriétés anti-oncogéniques (King and Bertram, 2005; Koffler et al., 2000). Cette augmentation d’expression de p27 semble être accompagnée d’un accroissement de la dégradation de Skp2 une protéine participant à la régulation de l’ubiquitination de p27 (Zhang et al., 2003d). De plus, la ré-expression de connexines induit parfois une phase G du cycle cellulaire plus longue, c’est le cas de la Cx43 dans des cellules d’ostéosarcomes ou encore de la Cx31.1 dans des cellules tumorales pulmonaires (Zhang et al., 2011; Zhang et al., 2001).

Enfin, de nombreuses études montrent une corrélation positive entre la CIJG et l’activité apoptotique des cellules. Les jonctions communicantes permettraient le transfert de signaux impliqués dans les processus de mort cellulaire programmée, favorisant ainsi l’entrée ou non en apoptose (Ripps, 2002). En effet, l’utilisation d’un inhibiteur de la communication tel que l’acide 18-ȕ-glycyrrhétinique peut prévenir l’apoptose (de Pina-Benabou et al., 2005; Decrock et al., 2009). De plus, la surexpression de la Cx43 dans les cellules cancéreuses prostatiques LNCaP accroîit la sensibilité apoptotique au TNFĮ (Wang et al., 2007a). Mais, en fonction du type de connexine et du type de modèle étudié, il s’avère que la CIJG puisse diminuer lors de l’apoptose ou la bloquer. En effet, l’induction de l’apoptose dans des cellules épithéliales de foie de lapin provoque une diminution de la CIJG liée à une hyperphosphorylation de la Cx43 (Prochazka et al., 2007). De plus, la Cx43 inhibe l’apoptose des ostéoblastes et des ostéocytes induit par les bisphosphonates (Plotkin et al., 2008). Concernant, les cellules bêta du pancréas, l’expression de la Cx36 est diminuée en présence de TNFĮ et d’INFȖ favorisant l’apoptose (Allagnat, 2011).

Le rôle de la communication jonctionnelle dans les processus de différenciation cellulaire et dans le développement peut être illustré par l’étude de souris invalidées pour les connexines ou par l’étude de pathologies humaines liées à des mutations de connexines.