ses fonctions étaient étroitement corrélées à la maturation de la barrière épithéliale dans l’intestin et donc de la quantité et de la qualité des informations apportées par le sang porte au cours de la colonisation bactérienne. En effet, l'intestin est la source de nutriments métabolisés par le foie et d'antigènes permettant éventuellement d'initier une réponse inflammatoire hépatique. Le foie est quant à lui le principal organe de détoxification qui permet l'élimination des déchets et des xénobiotiques par ses fonctions de métabolisation. Il synthétise également la bile nécessaire à la digestion des graisses, à l’excrétion de déchets issus du métabolisme et à l’élimination du cholestérol. Bien que le dialogue entre ces deux tissus soit bien décrit dans la littérature, peu d'éléments sont disponibles sur la maturation post-natale des fonctions hépatiques.
53
2.1 Fonctions métaboliques
Les besoins énergétiques des tissus fœtaux notamment le glucose et les acides gras vont être couverts par la circulation ombilicale en provenance de la circulation maternelle .Le lactate va être fourni par le placenta. A la naissance, après la section du cordon ombilical, il se passe une période relativement courte allant de 1 à 6 heures où le nouveau-né est entièrement dépendant de la mobilisation de ses réserves énergétiques. Cette période représente un évènement de stress pour le nouveau-né. En effet, le niveau de cortisol augmente à la naissance pour se rétablir dès 24 heures (Girard et al, 1992). Egalement, les niveaux plasmatiques de glucagon vont augmenter et celui de l’insuline va diminuer via l’activation du système nerveux sympathique (Girard et al, 1992). L’utilisation du modèle souris à permis d’étudier les effets de mutations de différents gènes sur le développement postnatal. Cela a permis de montrer l’implication de l’autophagie, qui est une voie majeure du catabolisme des lysosomes, dans l’apport d’énergie nécessaire à la survie du nouveau-né durant la période transitoire d’hypoglycémie qui se déroule juste après la naissance (Turgeon et Meloche 2009). En effet, l’étude des souris KO pour les gènes Atg5 et Atg7 qui sont impliqués dans la voie de l’autophagie vont présenter une mortalité néonatale (Turgeon et Meloche 2009).
Les ressources en glycogène hépatique vont être utilisées durant les premières heures qui suivent la naissance (Dawkins, 1963). Le nouveau-né va par la suite présenter une importante activité de néoglucogenèse réalisée à partir du pyruvate, de lactate et d’acides aminés qui constitue 30 % de ses apports en glucose (Kalhan et al., 2001). Chez la souris, la voie de signalisation Wnt impliquée dans le développement embryonnaire, va participer à la régulation du métabolisme énergétique immédiatement après la naissance. Cette voie va activer un certains nombre de gènes impliqués dans le métabolisme hépatique, notamment la voie de la néoglucogenèse permettant de maintenir les niveaux de glucose nécessaires à la suivie du nouveau-né (Boj et al., 2012). Ensuite la nutrition entérale du lait maternel, riche en lipides et relativement pauvre en glucides va être la source énergétique du nouveau-né (Girard
et al, 1992). Le foie du nouveau-né va présenter une augmentation de l'activité de la
lipoprotéine lipase (LPL) qui va permettre l'hydrolyse des triglycérides en acides gras (Herrera, 2000). Comme au cours d’un jeûne chez l’adulte, le foie va convertir des acides gras en corps cétoniques qui seront utilisés comme substrat énergétique par plusieurs tissus durant cette période (Kimura, 1983).
54 Chez la souris axénique à l’âge adulte, de nombreux travaux ont conclu au rôle important du microbiote intestinal dans la régulation du métabolisme des glucides et des lipides, même si la relation de cause à effet n’a pas encore été bien définie (Gérard ,2012). Très peu d’études se sont depuis penchées sur le rôle joué par le microbiote intestinal sur le métabolisme hépatique du nouveau-né. Une étude montre cependant que l’administration du probiotique Lactobacillus à des souris Germ free colonisées par une flore bactérienne de nouveau-né de 20 jours induit une modification de la flore intestinale, accompagnée d’une altération du métabolisme lipidique (Martin et al., 2008). Ce dialogue dans l’axe intestin-foie se traduit par une diminution du niveau de lipoprotéines plasmatiques, accompagnée d’une augmentation de la glycolyse et de la protéolyse.
2.2 Fonction de détoxification
A la naissance les veines ductales et ombilicales vont disparaitre et le débit sanguin de la veine porte va considérablement augmenter, ce qui pourrait affecter la métabolisation des médicaments par le foie (Gow et al., 2001). La maturation du profil d’expression de la majeure partie des cytochromes P450 débute chez l’homme dans les jours suivant la naissance, pour atteindre, de façon globale, une activité d'environ 30% de l'activité adulte à l'âge d'un mois et de 50% à l'âge d'un an (Alcorn et al., 2002 ; Hines et al., 2002, Johnson, 2003). Un nombre important d'enzymes de phase II est exprimé de façon précoce dans le développement telle que la glutathion S-transférase A1/A2 et la N-acétyltransférases 1 (McCarver et al., 2002). La prise en compte de ces modifications en clinique est importante pour éviter les risques d'un traitement inefficace ou au contraire toxique, et ce surtout lors de co-administration de plusieurs médicaments. Par ailleurs, le cas de l’apparition de l’ictère du nouveau-né témoigne de l’immaturité transitoire du système de détoxification du foie à la naissance. Son incidence est estimée en France à 60% chez les nouveau-nés à terme et 90% chez les prématurés (Labrune et al., 2010 ; Bourillon et al., 2003). L’ictère correspond à l’accumulation plasmatique d’un pigment, la bilirubine, issues du catabolisme de l’hème. Lorsque les fonctions hépatiques immatures ne permettent pas de métaboliser et d’éliminer efficacement la bilirubine via la bile, celle-ci s’accumule dans le sang, provoquant l’ictère. Cette hyperbilirubinémie est considérée comme physiologique et se rétablit généralement au cours des deux premières semaines de vie (Beath SV, 2003). Un traitement par photothérapie est parfois nécessaire. Il transforme la bilirubine en un isomère structural appelé lumirubine qui sera excrétée dans la bile et les urines. Par contre dans le cas des prématurés, l’ictère peut
55 évoluer vers une forme plus grave, l’ictère nucléaire induisant des lésions cérébrales irréversibles.
2.3 Fonction immunitaire
Peu de temps après la naissance, le foie du nouveau-né doit faire face à l'arrivée de microorganismes d'origine intestinale (Beath SV, 2003). Pour cela, le foie va devoir mettre en place comme première ligne de défense une réponse immunitaire innée se traduisant par la libération de médiateurs tels que des protéines de phases aigüe, des cytokines et des chimiokines (Kmieć et al., 2001). Une étude chez le rat montre que cette défense se met en place progressivement après la naissance ; le rat de 1 jour présente un retard considérable dans la cinétique d’induction de ces molécules après exposition au motif LPS (lipopolysaccharide) en comparaison du rat de 21 jours. De plus l’expression de molécules du complément et la réponse via le TLR 4 est retardée chez le rat de 1 jour suggérant une possible protection de l’hôte vis-à-vis d’une inflammation mais également une susceptibilité plus importante à développer une infection hépatique et systémique à ce stade de développement (Le Rouzic. et
al., 2011). Durant la période postnatale, la colonisation bactérienne joue un rôle important
dans la mise en place de la barrière intestinale (Hooper, 2004) et pourrait également affecter la fonction hépatique. En effet, une étude a montré qu’une altération de la colonisation bactérienne chez le rat de 14 jours par l’administration d’antibiotique ou d’E.coli à la mère favorise une inflammation hépatique (Fäk et al., 2008). La modification du microbiote du nouveau-né résultait d’une concentration d’entérobactéries excessive qui induisait une augmentation de la sécrétion d’haptoglobine au niveau du foie. La masse du foie était elle aussi augmentée probablement due à une accumulation de lipides induite par l’abondance des entérobactéries. A l’âge adulte, une autre étude avait montré que l’administration de LPS chez le rat pouvait induire une accumulation excessive de lipide au niveau du foie (Dickerson et
56
CHAPITRE 3 : STRESS, BARRIERE INTESTINALE ET FONCTIONS HEPATIQUES : DU NOUVEAU-NE A L’ADULTE