Espèces modèles pour l’étude de l’impact de facteurs exogènes sur le développement de la barrière épithéliale chez le nouveau-né et le risque de

pathologies précoces

A l’heure actuelle, les données chez l’homme ne suffisent pas à comprendre les mécanismes impliqués dans les pathologies intestinales en période néonatale et les études sur animaux restent nécessaires. Les modèles utilisés incluent le lapin, le porc, et les rongeurs tels que la souris et le rat.

Le lapin à été utilisé comme modèle de sepsis en période néonatale, ayant permis de montrer que les infections néonatales étaient attribuées à l’immaturité de la barrière intestinale favorisant la translocation bactérienne (Go et al., 1994, Urao et al., 1995, Ford et al., 1996). Le passage bactérien, initialement décrit comme spontané durant la première semaine de vie et décroissant progressivement dans le temps, a rapidement suggéré que des facteurs liés à

50 l’âge des animaux pouvaient être responsable de cette diminution (Van Camp et al., 1995, Urao et al., 1995).

Le modèle porc est un modèle d’intérêt à l’étude du développement néonatal de l’intestin par son analogie en termes de physiologie intestinale, de flore bactérienne et du système immunitaire associé à la muqueuse avec celui du nouveau-né humain (Puiman and Stoll, 2008). La morphogénèse et le développement du porcelet sont aussi décrits comme étant les plus proches de l’homme (Buddington et Sangild 2011, Buddington et al., 2012). C’est un modèle qui a permis d’étudier l’impact de la nutrition sur le développement intestinal des enfants prématurés (Buddington et al., 2012), notamment l’impact du mode de nutrition parentérale par rapport à la nutrition entérale en période néonatale, la première voie s’accompagnant d’une altération de la barrière intestinale avec notamment une augmentation de perméabilité épithéliale (Kansagra et al., 2003). Le porc a également été utilisé dans un modèle d’oxygénation extracorporelle par oxygénateur à membrane utilisé en cas d'insuffisance respiratoire sévère chez le nouveau-né, ceci afin d’apprécier les causes de la perte d’intégrité de la barrière intestinale souvent occasionnée par cette intervention (Kurundkar et al., 2010).

En comparaison de l’homme dont la maturation intestinale est lente et débute très tôt, le porc et également les rongeurs vont présenter une durée plus courte et retardée dans le temps, des différences beaucoup plus prononcées chez le rat (Figure 25). Compte tenu d’une courte période de gestation, il est décrit que les structures intestinales des rongeurs sont immatures à la naissance (Hirano et al., 1986). La barrière intestinale chez le rat se développe progressivement après la naissance jusqu’au sevrage, soit au 21ème

jour de naissance. Une rapide maturation de l’épithélium intestinal et de ses fonctions immunitaires va s’effectuer durant la transition du lait maternel à l’apport d’aliments solides.

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Conception Naissance Maturité

Homme Porc Rat 280 jours 115 jours 22 jours 10-20 semaines 3-6 semaine 18-22 jours 52 semaines 12 semaines 5 semaines

20ième_{semaine de gestation}

2ième_{semaine postnatale}

Figure 25 Représentation chronologique de la maturation de l’intestin chez l’homme et chez les modèles animaux du porc et du rat et périodes de sensibilité aux glucocorticoïdes.

La période en gris clair correspond à la naissance prématurée ; en gris foncé à la naissance et en noire à la période de sevrage (adapté de Puiman et Stoll, 2008).Les flèches oranges indiquent les périodes auxquelles l’intestin est décrit comme hautement sensible aux glucocorticoïdes. (Henning et al., 1975 ; Nanthakumar et al., 2005).

L’ontogénèse du système immunitaire du rat (Perez-Cano et al., 2012) est comparable à celle observée chez la souris (Renz et al., 2012) et présente un retard de développement par rapport à l’homme.

Comme constaté précédemment, la colonisation bactérienne du rat nouveau-né montre une proportion des phylas préservée entre le rat et l’homme (Birchenough et al., 2013), même si des différences plus fines dans la taxonomie sont observées à cet âge (Tomas et al., 2012). A la naissance, l’intestin du rat est morphologiquement immature et peut être comparé à celui observé chez un enfant prématuré et ce n’est qu’à la troisième semaine de vie que le rat va présenter une barrière intestinale fonctionnelle comme celle observée chez l’enfant né à terme (McCraken and Lorenz, 2001). C’est durant la période de lactation et particulièrement durant la 2ième semaine de vie que l’intestin du rat va présenter une sensibilité accrue aux GC favorisant de profonds changements structuraux et fonctionnels, dont le développement des cryptes et des villosités (Pacha et al. 2003). Une semaine après, l’intestin du rat présente une morphologie comparable à celle d’un adulte. Les différentes lignées cellulaires de l’épithélium intestinal vont également apparaître tardivement chez le rat comme en témoigne

52 le nombre de cellules à mucus qui augmente dès le sevrage (Birchenough et al., 2013). L’acquisition des activités enzymatiques de la bordure en brosse est également décalée dans le temps et sous l’influence des GC (Henning et al., 1975). Le rat nouveau-né présente un intestin exprimant peu d’enzymes et ce jusqu’au sevrage, alors que chez l’homme l’activité de la sucrase isomaltase par exemple apparaît plus tôt dès le stade fœtal (Drozdowski et al., 2010). De la même manière, l’activité de la lactase-phlorizine hydrolase, permettant la conversion du lactose en glucose et galactose ne se met en place qu’à la fin de la gestation chez le rat, alors que chez l’homme elle est détectable chez le fœtus à 9 semaines (Drozdowski et al., 2010). Chez l’homme la période de sensibilité aux GC apparaît plus tôt que chez le rat, dès la période fœtale (Nanthakumar et al., 2005).

D’autre part, le rat nouveau-né est un modèle apprécié dans l’étude de la translocation bactérienne en conditions basales et provoquées (Yajima et al., 2001, Birchenough et al., 2013), de par l’immaturité de la barrière intestinale proche d’un enfant prématuré et respectueuse des évènements de développement observés chez l’homme (Drozdowski et al., 2010). Par sa taille, le rat permet une manipulation facilitée en comparaison de la souris. Tous ces éléments font de ce modèle animal un outil permettant d’accéder à une période de développement de l’axe intestin-foie qui se déroulent durant la période gestationnelle chez l’homme, pour mieux comprendre les mécanismes impliqués dans les pathologies associées à l’immaturité de l’intestin et le facteur de risque associé à la privation maternelle selon l’âge à la naissance.

2 Principales données sur les fonctions hépatiques du nouveau-né