La perméabilité intestinale

a)La perméabilité paracellulaire

La perméabilité paracellulaire correspond au passage des molécules entre les cellules épithéliales adjacentes. Ce sont les complexes de jonctions serrées qui régulent cette voie en permettant le passage d’ions et de molécules hydrophiles allant jusqu'à 600 Da (Figure 10) (Ménard et al., 2010). La perméabilité paracellulaire est principalement déterminée par la taille des pores (Shen et al., 2011) formés par les jonctions serrées, leur diamètre en

20 conditions basales étant estimé entre 4 et 9 Å au niveau des villosités et de 50-60 Å au niveau des cryptes. La diffusion des petites molécules au travers des pores dépend du gradient de concentration. En conditions physiologiques, la perméabilité paracellulaire est faible vis-à-vis des protéines de haut poids moléculaire. Pour les molécules de petite taille, la perméabilité peut être régulée par le cotransporteur de sodium et de glucose en augmentant le passage des ions et des molécules nutritives (Turner, 2000a). Cette sélectivité confère à l’organisme une barrière de protection vis-à-vis des macromolécules antigéniques (i.e. de haut poids moléculaire) dont la voie de passage préférentielle est la voie transcellulaire (Ménard et al., 2010). Molécules inertes Ions Jonctions serrées Jonctions adhérentes Desmosome

Figure 10 La perméabilité paracellulaire.

Elle correspond au passage de molécules de faible poids moléculaire au travers de pores formés par les complexes protéiques de jonctions serrées (Adapté de Ménard et al., 2010).

b) La perméabilité transcellulaire

Elle est décrite comme étant le passage de molécules avec un poids moléculaire supérieur à 600 Da au travers des cellules épithéliales. Les composés lipophiles ont la capacité de diffuser au travers de la membrane plasmique et empruntent ainsi majoritairement la voie transcellulaire. En plus de cette diffusion passive, il existe des transports actifs faisant intervenir des transporteurs spécifiques comme pour les acides aminés ou le glucose. D’autres substances peuvent être transportées au sein de l’épithélium puis redirigées vers le côté luminal via des protéines d’efflux actifs, telles les P-gp qui permettent l’excrétion de xénobiotiques toxiques et de leurs métabolites (Konig et al., 2013) (Figure 11).

21

1 2 3 4

Lumière intestinale

Sang

Figure 11 Les différentes voies de passage au travers de l’épithélium intestinal.

1) Voie de transport paracellulaire ; 2) transcellulaire passif ; 3) transcellulaire actif 4) transport via la protéine d’efflux P-gp (Adapté de Li, 2001).

Au sein du passage transcellulaire (Figure 12), il a été décrit une voie qui implique les mécanismes d’endocytose/exocytose médiés ou non par des récepteurs membranaires. Il s’agit pour les cellules épithéliales d’absorber les antigènes alimentaires pour les adresser vers deux voies différentes : i/ par la voie endosomale où l’antigène est redirigé vers la lamina propria, ii/ l’antigène partiellement dégradé est chargé en molécules de CMH de classe II pour être dirigé par exocytose vers la lamina propria, où l’interaction avec les cellules de l’immunité (cellules dendritiques) est favorisée (Raposo et al., 1996). Le transport de grosses molécules comprend également celui des microorganismes dont le site majeur d’absorption est attribué aux cellules « M » et aux follicules lymphoïdes isolés. Les cellules dendritiques peuvent aussi directement échantillonner les bactéries dans la lumière intestinale, en projetant des extensions dendritiques entre les cellules (Rescigno et al., 2001).

22

A

B

Antigènes alimentaires Microorganismes Voie de dégradation (90%) Voie de non dégradation (10%) Exosome épithélial

Figure 12 Les différents modes de passage transcellulaire.

Le passage des microorganismes s’effectue préférentiellement par les cellules « M » au niveau des plaques de Peyer (A) ; les antigènes alimentaires sont absorbés par les cellules épithéliales pour être adressés, via les endosomes, soit sous forme dégradés pour rejoindre la lamina propria (B côté gauche), soit être chargés en molécules de CMH de classe II et être exocytés avant d’intéragir avec les cellules immunitaire (B côté droit) (adapté de Ménard et al., 2010).

c) Reconnaissance et réponse immunitaire vis-à-vis des bactéries

La présence de bactéries est reconnue par les cellules de l’épithélium intestinal par un système de détection faisant intervenir notamment les TLR. Ils sont présents au niveau des cellules épithéliales et localisés du côté apical ou basolatéral. Ils sont décrits également au niveau des endosomes des cellules où ils peuvent interagir avec leurs ligands. Les TLRs se trouvent sur des cellules immunitaires : macrophages, cellules dendritiques, lymphocytes B et T, neutrophiles, cellules natural killer (NK), monocytes et éosinophiles. Outre le rôle de détecteur, les TLR sont impliqués dans l’activation du système immunitaire. Une fois la liaison du TLR aux PAMPS, le récepteur va moduler l’expression de gènes codant pour des cytokines pro-inflammatoires, des chimiokines, des facteurs antimicrobiens, des molécules de co-stimulation à la surface des cellules présentatrices d’antigènes et des molécules du CMH. La réponse immunitaire diffère selon le pouvoir pathogène ou non des bactéries présentes dans la lumière intestinale. Ainsi l’identification des bactéries et l’activation du système immunitaire vont différer selon que la bactérie représente une menace pour l’homéostasie intestinale ou, au contraire, fait partie de la flore commensale. Dans le premier cas, le système immunitaire inné va être activé en premier dans le but de dégrader de manière rapide le pathogène, puis l’immunité adaptative prend le relais. A l’inverse, la reconnaissance des bactéries commensales implique des mécanismes dits de tolérance. Le microbiote est

23 maintenu à distance des cellules épithéliales intestinales et la sécrétion de cytokines promeut le pouvoir tolérogène des cellules immunitaires vis-à-vis du microbiote (Figure 13) (Brown et

al., 2013).

Figure 13 Le système immunitaire assure une réponse de tolérance vis-à-vis du microbiote.

La présence de PRRs, de mucus, d’AMPs et d’IgA contribuent à l’homéostasie dans le microbiote. Les bactéries commensales sont tenues à distance de l’épithélium intestinal, puis la reconnaissance des AMPs induit une réponse de tolérance par différents acteurs du système immunitaire. AMPs : Peptides antimicrobien ; PRR : Récepteurs reconnaissants les motifs bactériens (Brown et al., 2013).

Dans le document Effets d'un épisode de séparation maternelle sur l'intégrité de la barrière intestinale et sur le transcriptome hépatique chez le nouveau-né (Page 32-36)