CHAPITRE 3 : L'hypercholestérolémie familiale
B. Présentation clinique
Chez les patients homozygotes, les signes cliniques de la maladie sont présents dès le plus jeune âge. Ces derniers possèdent des niveaux de LDL circulant (LDL-c) jusqu'à 10 fois supérieur à ceux d'un individu sain (de 6 à 15 g/L contre un maximum d'1,6 g/L normalement)245. S'ils ne sont pas présents à la naissance, des xanthomes, amas graisseux
sous-cutané de couleur jaune orangé, apparaissent au niveau des tendons ou des paupières dès l'âge de 4 ans (Figure 23A). Les patients développent également très rapidement des gérontoxons (également appelé arc sénile de la cornée) qui sont des anneaux opaques de couleur gris blanchâtre apparaissant en périphérie de la cornée (Figure 23B) ainsi qu'une athérosclérose (accumulation de gras dans les artères) généralisée. La mort prématurée déclenchée le plus souvent par un infarctus du myocarde se produit généralement avant 30 ans, voire bien avant pour les patients n'ayant reçu aucun traitement252.
Figure 23. Manifestations cliniques de l'hypercholestérolémie familiale chez un patient
homozygote253
(A) Présence de nombreux xanthomes au niveau des doigts, poignets, coudes et fesses. (B) Gérontoxon caractéristique d'un désordre lipidique
Les patients homozygotes peuvent être classés en 3 catégories en fonction du pourcentage d'activité du RLDL. Ce dernier est en lien direct avec l'espérance de vie : moins le RLDL est fonctionnel, moins l'espérance de vie est élevée. Une activité du RLDL inférieure à 2% de la normale classe les patients dans le premier groupe où la proportion d'accidents cardiovasculaires précoces est la plus grande (35% des patients meurent prématurément dont la moitié avant l'âge de 15 ans). Dans le second groupe, l'activité est comprise entre 2 et 10% de la normale et 20% des patients meurent précocement dont un tiers avant quinze ans. Enfin, dans le dernier groupe l'activité est supérieure à 10% et le nombre de décès précoces tombe à 5% dont aucun avant 15 ans254.
De la même façon que pour les patients homozygotes, les patients hétérozygotes ont une hypercholestérolémie avérée dès la naissance bien que plus modérée (aux alentours de 3 g/L). Il est à noter que, comme pour les patients homozygotes, les taux de triglycérides et de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL) (qu'on appelle également "bon cholestérol") sont dans les normales. Les xanthomes et gérontoxons surviennent de manière non systématique à partir de 20 ans et la probabilité de les développer augmente avec l'âge. Les problèmes coronariens se développent en général après 30 ans et s'amplifient également au fur et à mesure que le temps avance (5% des patients hétérozygotes développent un problème cardiovasculaire autour de 30 ans, 45% vers 50 ans et 75% à 60 ans)254. Le
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diagnostic pour ces patients peut donc être difficile à réaliser et très souvent, il n'est établi qu'après un premier souci cardiovasculaire comme un infarctus du myocarde précoce ou lorsqu'un membre de la famille a été diagnostiqué. Ainsi, plus le diagnostic est tardif, plus les effets néfastes de la maladie comme l'usure des artères et les plaques d'athéroscléroses vont être difficiles à contrer. En effet, cette maladie est distincte de l’hypercholestérolémie classique car lorsque le patient est porteur de l’anomalie génétique, son taux de cholestérol est doublé à la naissance, alors que dans le cas de l’hypercholestérolémie classique, le taux de cholestérol ne commence à s’élever que vers 20, 30 ans ou même 50 ans. Ainsi, le nombre d’années pendant lesquelles les artères sont soumises à un excès de cholestérol est très différent entre un patient présentant une hypercholestérolémie classique et un patient atteint d’hypercholestérolémie familiale, ce dernier étant alors plus sujet aux infarctus. Hormis dans de rares pays comme les Pays-Bas ou la Norvège, il semble que de nombreux patients atteints de cette maladie ne sont d'ailleurs pas diagnostiqués si l'on se base sur le nombre de cas recensés par pays par rapport au nombre de cas théoriques basé sur une prévalence de 1 sur 500 (Figure 24)242. Pour réduire cet écart et permettre de traiter le plus grand nombre, il
convient donc de suspecter une HF chez un patient aux concentrations de LDL supérieures à la moyenne avec des antécédents de maladies cardiovasculaires dans sa famille une fois éliminé les autres facteurs classiques de risque comme le diabète ou l'obésité.
Figure 24. Pourcentage de patients diagnostiqués HF dans différents pays par rapport au
nombre théorique de patients touchés basée sur la prévalence de 1/500242
L'hypercholestérolémie familiale est comme son nom l'indique un désordre métabolique du cholestérol. Ainsi, avant de rentrer dans le détail des gènes et protéines responsables et des traitements envisageables, il convient de faire un point sur le métabolisme du cholestérol.
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II. Métabolisme du cholestérol
Le cholestérol est un lipide qui joue un rôle vital dans le corps humain. Il est en effet un composant essentiel des membranes cellulaires, de sa quantité dépendant à la fois leur perméabilité et leur fluidité. De plus, il est également le précurseur de la vitamine D, des hormones stéroïdiennes comme la progestérone ou la testostérone et des acides biliaires, nécessaires pour l'absorption intestinale des graisses et des vitamines notamment. L'apport de cholestérol dans l'organisme se fait à la fois par l'alimentation (environ 30%) et par la synthèse de novo réalisée dans toutes les cellules dont majoritairement les hépatocytes (environ 70%)255. Ces derniers sont également les seules cellules capables de le métaboliser et
de l'éliminer via la bile. Un équilibre subtil entre ingestion, absorption, synthèse et excrétion permet donc le maintien de l'homéostasie du cholestérol.
Figure 25. Les différentes lipoprotéines et leur composition256
Les lipoprotéines sont généralement classifiées selon leur densité (qui dépend du ratio entre le cholestérol (en bleu), les apolipoprotéines (en rouge) et les triglycérides(en jaune)).
Pour pouvoir être transporté dans le plasma, ce lipide insoluble doit être incorporé dans des macromolécules appelées lipoprotéines composées d'un noyau hydrophobe contenant des esters de cholestérol et des triglycérides recouvert d'une couche hydrophile comportant du cholestérol libre, des phospholipides et des apolipoprotéines. Ces dernières permettent la reconnaissance de la lipoprotéine par des récepteurs spécifiques à la surface des cellules. En effet, il existe plusieurs lipoprotéines différenciables notamment par leur densité, elle-même fonction du ratio protéines/cholestérol/triglycérides présents dans la molécule. La lipoprotéine la moins dense et qui transporte le plus de triglycérides (~85% contre 2% de cholestérol) est appelée chylomicron. Viennent ensuite la lipoprotéine de très basse densité ou
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VLDL (60% de triglycérides et 20% de cholestérol), la lipoprotéine de densité intermédiaire ou IDL (50% de triglycérides et 40% de cholestérol). Le ratio s'inverse pour la lipoprotéine de basse densité ou LDL (50% de cholestérol et 20% de triglycérides) et la lipoprotéine de haute densité ou HDL (25% de cholestérol et 10% de triglycérides)257 (Figure 25).