Phénotype et caractérisation des Th17

Les lymphocytes Th17 expriment différents récepteurs pouvant être utilisés comme

marqueurs de surface pour caractériser ces cellules qui peuvent être hétérogènes sur le plan

fonctionnel. Acosta-Rodriguez et collègues montrent qu’une population de lymphocytes T

mémoires producteurs d’IL-17A et exprimant RORC2, exprime à sa surface les récepteurs de

chimiokines CCR6 et CCR4 (Acosta-Rodriguez EV

,

2007 ; Singh SP

,

2008). Le marqueur

CCR6 est également exprimé par les lymphocytes B et certaines cellules dendritiques. Les

lymphocytes Th17 CCR6+ CCR4+ humains mais pas les CCR6+ CCR4-, suppriment les

réponses immunitaires des lymphocytes T CD8+ (Figure 6) (Zhao F

,

2012). De plus,

l’expression de CCR6 associé au CXCR3 permet de discriminer les Th17 mémoires humains

(CCR6+CXCR3-) des Th1 (CCR6-CXCR3+) (Hirota K, 2007 ; Annunziato F, 2007 ;

Acosta-Rodriguez EV, 2007). L’expression de CCR2 en l’absence de CCR5 (Yang D

,

1999 ; Sato W

,

2007) est également représentative des Th17.

Figure 6. Phénotype des T effecteurs mémoires CD45RO+ Th17. Les Th17 se caractérisent par le facteur de

transcription RORγt, au niveau membranaire par l’expression de CCR6, CCR4, IL-23R, IL-6R et par la sécrétion

d’IL-17A/F, Il-21, IL22 (d’après Sallusto F and al, 2009).

Par la suite, un autre récepteur exprimé par les Th17 a été identifié, le CD161 initialement

précédemment les effecteurs mémoires Th17 CD4+CD45RO+CCR6+CD161+ circulants sont

issus de précurseurs naïfs CD4+ CD161+, et la culture in vitro des CD4+CD161+ naïves en

présence d’IL-1β / IL23 stimulent la sécrétion d’IL-17A. Cette étude est corroborée par celle

de Kleinschek et collègues, qui montre de surcroît que des cellules Th17

CD4+CD161+CCR6+ sont retrouvées de façon physiologique dans la circulation sanguine et

au sein du parenchyme intestinal chez les individus sains et les patients atteints de la maladie

de Crohn. Par ailleurs, il a été montré que cette population de Th17 est principalement

CD45RO+CCR6+. L’exposition à des cytokines inflammatoires comme l’Il-23, active ces

cellules qui deviennent des Th17 agressives pro-inflammatoires participant à l’inflammation

locale et systémique à l’origine de la destruction tissulaire (Kleinschek MA

,

2009).

Plus récemment, notre équipe a contribué à la description d’une nouvelle sous-classe de Th17

qui expriment le marqueur CD90, et sont contenues dans les cellules

CD4+CD45RO+CCR6+CD161+. Ces cellules expriment les mêmes cytokines que la lignée

Th17 : IL-17A, IL-6, CCL20, TNF-α et GM-CSF, et l’IL-22 à un niveau plus important, et

présentent le même profil moléculaire(RORC2+) (Guillot-Delost M

,

2012).

Un autre récepteur, intracellulaire, semble être impliqué dans la différenciation des Th17,

l’AHR (« aryl-hydrocarbon receptor »), le récepteur pour la dioxine. La présence d’acides

aminés aromatiques, agonistes naturels de l’AHR dans le milieu de culture, augmente la

différenciation des Th17. Les souris déficientes pour ce récepteur montrent un développement

restreint de la population Th17 et une absence de production d’IL-22 (Veldhoen M

,

2008 ;

Veldhoen M

,

2009). Une autre étude a montré que l’activation du récepteur AHR en fonction

du ligand, contrôle soit la différenciation des Th17, soit celle des lymphocytes Treg (Quintana

FJ

,

2008).

Les lymphocytes Th17 humains et murins produisent différentes cytokines et chimiokines,

parmi lesquelles deux cytokines de la famille de l’IL-17, l’IL17A et l’IL-17F qui ont une forte

homologie protéique (50%) ; l’analyse en cytométrie en flux (CMF) du marquage

intracellulaire de la production d’IL-17A/F peut être utilisée en combinaison des marquages

membranaires décrits dans le paragraphe précédent, pour identifier les Th17 au sein d’une

population cellulaire hétérogène. L’IL-17A est une cytokine clonée sous le nom de CTLA-8 à

partir d’une banque d’ADNc de lymphocytes T (Rouvier E

,

1993 ; Yao Z

,

1995). L’IL-17F

d’hétérodimères formés de l’IL-17A et L’IL-17F, qui ont une activité intermédiaire comparée

à celle des homodimères respectifs (Chang SH

,

2007). Des cellules CD4+ humaines activées

de manière polyclonale par des anticorps dirigés contre le CD3 et le CD28, et dans des

conditions de cultures favorisant la sécrétion d’IL-17A, produisent de l’IL-17A et de l’IL-17F

sous forme d’homodimères ou d’hétérodimères. Le complexe IL-17A/F est donc bien une

forme naturelle de la cytokine (Wright JF

,

2007). L’IL-17A se fixe sur un récepteur

homodimère de l’IL-17RA, exprimé sur les cellules épithéliales, endothéliales et les

fibroblastes. Récemment, il a été rapporté que les deux cytokines partagent le même récepteur

composé des chaînes IL-17RA et IL-17RC (Toy D

,

2006). L’IL-17A et l’IL-17F induisent

l’expression de diverses cytokines pro-inflammatoires et chimiokines par les cellules

exprimant leur récepteur. Initialement, L’IL-17A a été montrée comme inductrice de

l’expression de l’IL-6 et de l’IL-8 par les fibroblastes (Yao Z

,

1995). D’autres études ont

montré son implication dans la production de facteurs de croissance, de chimiokines et de

métalloprotéases, ainsi que sa capacité à mobiliser, recruter et activer les polynucléaires

neutrophiles. D’autres cellules sont également capables de sécréter de l’IL-17, parmi

lesquelles des lymphocytes T , des lymphocytes T CD8+, des cellules NKT, des cellules

NK, des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles.

Les Th17 peuvent également sécréter un large répertoire d’autres cytokines telles que l’IL-21

(Nurieva R

,

2007 ; Harrington LE, 2005 ; Durant L, 2010) (effet autocrine sur la génération

des lymphocytes Th17 en présence de TGF-β), l’IL-22 (Chung Y

,

2006), l’IL- 26 (pas

d’homologue murin), l’IL-6 (Eyerich S

,

2009 ; Zheng Y

,

2007 ; Geri G, 2011), le TNF-α et le

GM-CSF (Lubberts E

,

2008 ; Pelletier M

,

2010 ; Codarri L

,

2011 ; El-Behi M

,

2011). Les Th17

sécrètent également la chimiokine CCL20 (MIP-3), ligand du récepteur CCR6. CCL20 est

exprimée par les tissus épithéliaux, y compris pulmonaires, et facilite la migration des cellules

immunes dans ces tissus (Williams IR

,

2006 ; Demoor T

,

2011 ; Botelho FM

,

2012).

L’expression par les Th17 du ligand CCL20 et de son récepteur peut indiquer que les Th17

régulent leur propre recrutement dans les tissus enflammés par un mécanisme paracrine. De

plus, CCL20 est aussi induite par l’IL-17A au niveau tissulaire, ce qui indique que l’IL-17A

pourrait avoir un rôle important dans le maintien de l’inflammation tissulaire provoquée par

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