Différentiation des Th17 chez l’homme et la souris

La première différenciation des lymphocytes TCD4+ vers la lignée Th17 qui a été caractérisée

est celle qui s’effectue à partir de lymphocytes T CD4+ naïfs en réponse à une stimulation par

l’antigène et des cytokines dans les organes lymphoïdes secondaires ; ces Th17 sont des Th17

inductibles (iTh17), et leurs conditions de différenciation sont différentes entre l’humain et la

souris. C’est à cette catégorie d’iTh17 que nous nous sommes intéressés, et à laquelle se

réfère le terme « Th17 » dans ce manuscrit. Cependant, il convient de mentionner que très

récemment, une autre sous-population de lymphocytes T CD4+, les nTh17, a été décrite chez

la souris, qui acquiert la capacité à sécréter de l’IL-17 dans le thymus. Les nTh17 partagent de

nombreuses caractéristiques avec les iTh17, en particulier l’expression du facteur de

transcription RORt, du marqueur d’activation et de mémoire CD44, du récepteur de

chimiokine CCR6, et la capacité à sécréter de l’IL-17A et –F, et de l’IL-22 (Marks BR

,

2009).

On sait encore peu de choses sur les nTh17, si ce n’est que ce ne sont pas les mêmes

isoformes de la kinase Akt et des complexes mTOR qui interviennent dans la différenciation

des nTh17 et des iTh17 (Kim JS

,

2013).

Chez la souris, la différenciation des Th17 requiert le Transforming growth factor (TGF-

ainsi que des cytokines produites par les cellules myélo-monocytaires telles que l’IL-1,

l’IL-6 et le TNF-Figure 3Bettelli E



2008. Le TGF- est produit par les lymphocytes T, les

macrophages et les cellules dendritiques. Dans les souris déficientes pour le récepteur du

TGF-, les cellules Th17 ne sont pas générées et les souris sont résistantes à

l’encéphalomyélite expérimentale autoimmune (l’équivalent murin de la sclérose en plaques)

(Veldhoen M

,

2006). L’IL-6 est produite par les lymphocytes B et T, les macrophages, les

cellules stromales de la moelle osseuse, les fibroblastes, les kératinocytes, les cellules

mésenchymateuses, ainsi que les astrocytes et les cellules endothéliales. La combinaison

incluant IL-6 / TGF-β serait la plus efficace pour induire des lymphocytes Th17, car ces deux

cytokines permettent l’activation des facteurs de transcription RORt et ROR («

Retinoid-Related Orphan Receptor »), principaux marqueurs des cellules Th17 murines (Ivanov II

,

2006 ; Zhou L

,

2007 ; Kimura A

,

2007).

L’IL-1 est synthétisée majoritairement par les monocytes activés et en plus faible quantité

Le Tumor necrosis factor (TNF- est exprimé par un grand nombre de cellules telles que les

macrophages, les lymphocytes B et T, les mastocytes et les cellules NK. L’IL-1 et le TNF-

agissent de manière synergique avec l’IL-6 et le TGF- pour augmenter la différenciation des

Th17 mais ne sont pas essentielles. Il y a une autre alternative décrite qui est la combinaison

IL-21 /TGF-β (Korn T

,

2007). En effet, des modèle murins KO pour l’IL-6 présentent une

population de LT majoritairement constituée de LT Foxp3+ potentiellement de type

régulateur (cf. plus loin) ; la mise en culture de ces cellules dans un environnement riche en

IL-21 /TGF-β, induit des Th17 ; l’IL-21 étant elle-même sécrétée par les Th17, jouerait un

rôle autocrine (Korn T

,

2007 ; Hirota K

,

2007).

Figure 3. Conditions de polarisation des Th17 in vitro chez la souris (Korn T, 2009)

Chez l’homme les données concernant la différenciation des Th17 ont été controversées dans

un premier temps. De fait, les premières études montrent qu’un microenvironnement

pro-inflammatoire constitué de l’IL-1β induit des Th17 avec une potentialisation en présence

d’IL-6 et que contrairement à la souris, le TGF-β aurait une action négative

(Acosta-Rodriguez EV

,

2007 ; Wilson NJ

,

2007). Ces résultats ont été contestés en raison de l’absence

dans ces études, de véritables précurseurs naïfs et de la présence de TGF-β dans le sérum

utilisé dans les milieux de culture. De nouvelles expériences ayant corrigé les biais précédents

(utilisation de sang de cordon pour l’isolement de précurseurs naïfs, et de milieu de culture

sans sérum), montrent que la combinaison du TGF-β avec une cytokine pro-inflammatoire

l’IL-21 (Yang L

,

2008), ou avec IL-1β et IL23 ou IL-6 (Manel N

,

2008 ; Volpe E

,

2008) ou

IL-21 (Manel N

,

2008), promeut une polarisation Th17. Enfin, il est établi que l’IL-23 est

essentielle pour la survie des lymphocytes Th17 et le maintien du phénotype Th17 (Figure 4)

(Wilson NJ

,

2007).

Par ailleurs, les travaux de Cosmi et collègues suggèrent que les Th17 humains sont

différenciés à partir de précurseurs naïfs CD4+CD161+, issus du sang de cordon ombilical ou

du thymus, en absence de TGF- exogène, mais en présence d’IL-1 et d’IL-23 (Cosmi L

,

2008), et montrent un profil d’expression de gènes (RORC2, CCR6, IL-1R1 et IL-23R)

caractéristique du phénotype Th17 en comparaison de la population CD4+CD161-. Les

cellules CD4+CD161+CCR6+ issus d’adulte sains produisent plus d’IL-17A (Figure 5). Ce

même groupe propose que le TGF- n’est pas impliqué directement dans le développement

des Th17 mais favorise leur expansion relative en inhibant les cellules Th1 (Santarlasci V

,

2009). Enfin, d’autres études montrent que différents facteurs du microenvironnement

cellulaire peuvent favoriser la différenciation des Th17. Des études montrent que la

prostaglandine E2 (PGE2) favorise l’expansion des Th17 humains en augmentant l’expression

des récepteurs de l’IL-23 et de l’IL-1 sur les cellules T naïves. De plus PGE2 agirait en

synergie avec l’IL-23 via une phosphorylation accrue du facteur de transcription STAT3

(Chizzolini C

,

2008 ; Boniface K

,

2009 ; Napolitani G

,

2009).

Différents facteurs de transcription contrôlent la différenciation des Th17. Une première étude

montre que le facteur de transcription RORt, un récepteur nucléaire orphelin, est exprimé par

une population productrice d’IL-17A, chez la souris. De plus, des LT naïfs issus de souris

déficientes pour ce facteur de transcription, et mis en culture en présence de TGF-β/IL-6,

présentent une diminution significative des LT produisant de l’IL-17, alors que dans les cas de

surexpression du gène RORγt, la réponse Th17 est améliorée (Ivanov II

,

2006 ; Yang XO

,

2008). Cependant, une étude plus récente a montré que dans les souris déficientes en RORt,

il n’y a pas une inhibition complète d’expression des cytokines associées aux Th17, ce qui a

Figure 5. Modélisation de la différentiation des précurseurs naïfs de Th17 vers les phénotypes effecteurs

mémoires Th17/Th1. Les précurseurs des Th17 proviennent d’une sous-population originaire du thymus ; ces

cellules sont CD161+ et expriment le facteur de transcription RORC, CCR6, le récepteur à IL-1 (IL-1R) et le

récepteur à l’IL-23 (IL-23R) mais pas l’IL-17A. Pendant l’ontogenèse, ces cellules migrent en périphérie pour

atteindre les tissus lymphoïdes de la muqueuse, notamment l’intestin. En présence d’inflammation (IL-1βet

Il-23), les cellules CD161+CCR6+ acquièrent la capacité d’exprimer et sécréter l’IL-17A. Cependant, en présence

d’IL-12 ces Th17 peuvent produire de l’IFNγ en plus de l’IL-17A ; ce qu’on appelle les Th1 non classique

(Annunciato, 2012).

Chez l’homme, l’analogue de RORt, RORC2 est impliqué dans la différenciation des Th17

par des expériences de surexpression de ce gène inséré dans un vecteur lentiviral, dans des

cellules TCD4+ naïves humaines, mises ensuite en culture avec de IL-1β/IL-6/IL-23, à la

suite de quoi ces cellules montrent une expression stimulée de l’IL-26, CCR6, IL-17A/F

associées au phénotype Th17, et une régulation négative des cytokines Th1 (Manel N

,

2008 ;

Crome SQ

,

2009). Il a été montré que le TGF- est nécessaire à l’expression du facteur de

transcription RORC2 (Burgler S

,

2009). De plus, les cellules CD4+CCR6+CD161-

transfectées par RORC2 surexpriment CD161 et produisent de l’IL-17A. (Maggi L

,

2010).

L’expression des facteurs de transcription RORC2 et ROR, est activée par le facteur de

transcription STAT3, qui n’est pas spécifique des Th17 mais qui joue un rôle important dans

la différenciation des Th17 (Yang XO

,

2007 ; Mathur AN

,

2007 ; Durant L

,

2010). En effet, le

syndrome d’hyper-immunoglobuline E (IgE) associé à une mutation dans le gène codant pour

STAT3, est associé à une différenciation altérée de la sous-population Th17, et à une

production diminuée d’IL-17A et d’IL-22 (Ma CS

,

2008 ; Milner JD

,

2008). Enfin, les facteurs

de transcription IRF4 (interferon-regulatory factor), BATF et Runx1 sont également requis

pour la différenciation des Th17 (Brüstle A

,

2007 ; Hirahara K

,

2010 ; Ciofani M

,

2012).

Différentes cytokines empêchent le développement des Th17. L’IFN- et l’IL-4 préviennent la

différenciation des Th17, mais n’ont pas d’effet sur les Th17 différenciées (Harrington LE

,

2005 ; Park H

,

2005). L’IL-27, initialement décrite comme une cytokine « pro-Th1 », a été

décrite comme cytokine suppressive de la différenciation Th17 via l’activation de STAT1

et/ou l’inhibition de l’expression de RORt (Batten M

,

2006 ; Stumhofer JS

,

2006). L’IL-2,

facteur de croissance des lymphocytes T activés et des Treg, contrarie la différenciation Th17

via l’activation de STAT5 (Laurence A

,

2007), et il a été montré que la déficience en IL-2

induit l’augmentation de l’infiltration de la peau par des cellules produisant de l’IL-17 dans

un modèle murin d’autoimmunité (Lohr J

,

2006). L’IL-10 et l’IL-25 sont aussi capables

d’inhiber les réponses immunitaires associées aux Th17, via un effet indirect mettant en jeu

les cellules myélo-monocytaires, cellules dendritiques et macrophages. Par exemple, il a été

montré que la déficience en IL-10 chez la souris conduit à une augmentation de la production

d’IL-12 et d’IL-23 par les cellules myélo-monocytaires, et favorise les maladies chroniques

inflammatoires du tube digestif dépendantes des Th17 (Yen D

,

2006) ; de même, la déficience

en IL-25 chez la souris résulte dans un niveau systémique important d’IL-23 associé à une

augmentation de l’infiltration tissulaire par des lymphocytes T producteurs d’IL-17, TNF- et

(Kleinschek MA

,

2007). Par ailleurs, il a été montré que l’oxyde nitrique (NO) inhibe la

différenciation des Th17 murins (Niedbala W

,

2011).

Dans le document Effet de l'exposition à la fumée de cigarette sur le profil oxydatif et la sénescence des différentes sous-populations lymphocytaires T CD4+ (Page 33-39)