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Submitted on 14 Apr 2015
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Effet de l’exposition à la fumée de cigarette sur le profil oxydatif et la sénescence des différentes sous-populations
lymphocytaires T CD4+
Indoumady Baskara-Yhuellou
To cite this version:
Indoumady Baskara-Yhuellou. Effet de l’exposition à la fumée de cigarette sur le profil oxydatif et
la sénescence des différentes sous-populations lymphocytaires T CD4+. Santé. Université Paris-Est,
2013. Français. �NNT : 2013PEST1064�. �tel-01142051�
AgroParisTech
Directeur de thèse : Sabine LE GOUVELLO Co-encadrement de la thèse : Jorge BOCZKOWSKI
Jury
M. Bernard MAITRE, Professeur, Université, Paris 12 Président du jury M. Anh Tuan DINH-XUAN, Professeur, Université, Paris 5 Rapporteur M. Pierre LANGLADE-DEMOYEN, Docteur, Institut Pasteur Rapporteur Mme. Carole PLANES, Professeur, Université, Paris 13 Examinatrice Mme. Sabine LE GOUVELLO, Docteur, Université, Paris12 Directrice de thèse M. Jorge BOCZKOWSKI, Docteur, Université, Paris 12 Co-Directeur de thèse
présentée et soutenue publiquement par
Indoumady BASKARA-YHUELLOU
20 Décembre 2013
Effet de l'exposition à la fumée de cigarette sur le profil oxydatif et la sénescence des différentes sous-populations lymphocytaires T CD4+
Doctorat ParisTech
T H È S E
pour obtenir le grade de docteur délivré par
L’Institut des Sciences et Industries du Vivant et de l’Environnement
(AgroParisTech)
Spécialité : Sciences du Vivant
Remerciements
Je remercie le Pr Bernard MAITRE, le Pr Anh Tuan DINH-XUAN, le Dr Pierre LANGLADE-DEMOYEN et le Pr Carole PLANES d’avoir accepté de faire partie de mon jury de Thèse.
Je remercie le Dr Jorge BOCZKOWSKI de m’avoir accueillie au sein de son équipe et d’avoir accepté d’être co-directeur de ma Thèse. Les réunions dans ce bureau qui m’intimidait beaucoup au début m’ont toujours apporté un recul nécessaire sur mes résultats. Merci aussi pour vos précieux conseils durant cette thèse, votre soutien dans les moments difficiles et surtout d’avoir cru en moi même lorsque mon comportement était loin d’être parfait.
Je remercie ma Directrice de thèse le Dr Sabine LE GOUVELLO d’avoir supervisé ce travail, pour son soutien et surtout de m’avoir donné la chance d’effectuer une thèse, j’aurai aimé apporter plus à ce projet. J’ai grâce à vous appris énormément sur le plan scientifique et technique, et développer une autonomie indispensable pour la suite de mes projets. Vos critiques m’ont permis de mieux réfléchir sur mon sujet. Je tiens également à remercier Stéphane KERBRAT pour son aide dans les manips.
Je tiens à remercier le Pr François LEMOINE et son équipe, tout particulièrement Claude Baillou et Mustapha CHERAI, pour leurs conseils dans la mise point des panels pour le phénotypage. Je tiens particulièrement à remercier les membres de mon comité thèse le Pr Nicolas Glaichenhaus et le Dr Benoit Salomon pour avoir apporté leur aide dans ce projet ; leur point de vue et conseils m’ont permis de prendre du recul sur mes résultats.
Je remercie également le Dr Didier Morin pour ses conseils concernant le stress oxydatif et les mises au point de la sonde ainsi qu’au Dr Roberto Motterlini et son étudiante Sarah Kobéissi pour le FCCP.
Un grand merci au Dr Nabila Seddiki de l’équipe 16 de m’avoir aidé avec le phénotypage des
Treg. Je remercie également le Dr Flavia CASTELLANO, le Dr Valérie FRENKEL et Céline
Cousin pour les manips avec l’IL-4i1.
Je remercie Christine Lacabaratz pour ses précieux conseils en cytométrie et surtout de m’avoir permis de venir sur la plateforme de cytométrie.
Merci beaucoup à tous les membres de l’équipe 4 pour votre gentillesse et votre aide dans les moments difficiles, sans oublier les anciens dont Esther Belade. J’ai passé de bons moments avec toi nos conversations m’ont beaucoup manquée. JM (GAGLIOLO) merci d’avoir répondu présent à chaque problème et aussi pour les fous rires dans le bureau. Ma petite
« mimi »tu as été géniale et ça m’a beaucoup touché que tu sois venue me voir après mon accident alors que tu étais en pleine rédaction. Les cours de zumba avec toi et Sandra vont me manquer. Je remercie également tout le bureau des étudiants Vanessa, Marion, Emmanuel et Ali. Merci à Shamila et à Caroline Chauché pour votre gentillesse et les mots réconfortants dans les situations de crise. Un grand merci à Maeva pour ton aide et tes conseils. Attention je n’oublie pas mon super Arnaud toujours de bonne humeur et à voir le côté positif des choses ! Je remercie également Claire Hotz de l’équipe 16 pour m’avoir aidé avec les Th17 ainsi que Mathieu Surenaud.
Un merci aux collègues du Service IMMUNOLOGIE de l’hôpital Henri Mondor tout particulièrement Catherine Dehoult, Nathalie Marion, Valérie Tournier, Nathalie de la cytométrie, Nathalie et Catherine du secrétariat pour votre gentillesse ainsi que Franck DELAFONT pour m’avoir donné des conseils en cytométrie.
Sans oublier Thomas FRANCOIS pour sa gentillesse, sa bonne humeur et sa super musique de métal dans le labo ainsi que son aide avec les ampoules. Merci à Guillaume FORTIER, mon ancien collègue d’IMMUNOCLIN, pour avoir était présent et surtout pour les fous rires ainsi que ma deepoo (Patel) tu es partie trop tôt.
Un très très grand merci à : « SUPER TOTO » (Tony Noel) la personne la plus sympa que je connaisse ; tes performances au karaoké et tes talents culinaires m’ont impressionnée. Merci à Nathalie GODARD pour sa gentillesse et merci de m’avoir aidé pour les problèmes de CMF et Karine Deschodt pour ta bonne humeur (je t’ai battu à just dance !). Je remercie également
« super Tiffanie » (Auguste) pour son humour, sa gentillesse et ses conseils.
Je tiens également à remercier Mme Francoise Launay, ancienne Directrice adjointe des
Formations Doctorales d’ABIES, pour son écoute et ses conseils. Merci à Elizabeth Maltese,
de l’école Doctorale d’ABIES, pour son aide dans la rédaction de mon manuscrit. Merci de m’avoir encouragée et aider dans cette étape.
A présent, un merci à ces cinq personnes qui comptent beaucoup et qui m’ont toujours soutenu sans qui je n’aurai pas pu y arriver. François Bérrehar et Corinne Duprez, je vous remercie sincèrement pour tout ce que vous avez fait pour moi ; un merci ne suffit pas. Vous avez toujours été présents pour moi ma phrase préférée : « François à l’aide j’ai un problème » et « Corinne aide moi » et vous répondez présents. Je ne trouve pas les mots pour vous exprimer ma gratitude. Et bien sûr je n’oublie pas les fous rires.
Aurélie Guguin et Adeline Henry, mes super copines de cytométrie, je vous remercie pour tout vous êtes « TOP ». Les moments durs ont été vite oubliés grâce à votre présence, votre générosité, votre aide et surtout votre humour. Merci pour votre soutien durant ces 3 dernières années et jusqu’au bout en plus. En un mot vous êtes géniales ! Grâce à vous je me suis perfectionnée en cytométrie, vous êtes les maîtres YODA de la cytométrie! (rigueur, sérieux et implication dans votre travail). J’avais l’impression de faire partie de votre bureau.
J’espère que l’on gardera contact vous allez me manquer…
Un énorme merci à Maylis DAGOUASSAT. Je te remercie pour tout ce que tu as fait pour moi en terme de manips, les conseils, les encouragements ; je suis admirative devant ton travail et ta rigueur. Sur le plan personnel, tu es devenue plus qu’une collègue, une superbe amie. En dehors de ta gentillesse et ta générosité, j’ai découvert une personne vraiment « cool et marrante » avec qui je partage beaucoup de points communs. Je remercie également Xavier ton mari pour son soutien et ses conseils. Merci de m’avoir aidé à aller au bout.
Et pour finir merci à mes amis en particulier Marie Léonard et Bachir FOMBA pour votre soutien. Je remercie également mon ancien Chef Marc TROMBE pour ses conseils au cours de ces dernières années ainsi que Sylvie GUYOT pour ton amitié. Merci à mon petit cousin Aaron pour m’avoir soutenue avec tes blagues. Merci à mes parents pour leur soutien indéfectible.
Et à vous deux…
Ma petite sœur SOUDA (l’œil du tigre !! mon mickey) pour m’avoir poussé à aller jusqu’au
bout et mon mari tu as été exceptionnel, merci d’avoir tout gérer à la maison ; maintenant tu
es un spécialiste des Th17 et Treg. Et surtout merci de croire en moi.
Résumé
Les Th17, un sous-type de lymphocytes T (LT) CD4+, sont impliqués dans la pathogenèse de différentes maladies inflammatoires chroniques dont la Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) qui est associée au tabagisme; les mécanismes responsables ne sont pas connus. Les susceptibilités différentes au stress oxydatif des LT conventionnels (Tconv) et régulateurs (Treg) et l’existence de LT circulants sénescents chez les fumeurs supposent que les Th17 seraient plus sensibles à la sénescence que les autres sous-populations en raison d’une susceptibilité accrue aux agressions oxydatives. Nous avons donc comparé les profils oxydatifs et l’expression des marqueurs de sénescence des sous-populations de LT issus d’individus sains traités par du condensat de fumée de cigarette (CFC). Nos données indiquent un lien entre l’augmentation du taux d’espèces réactives de l’oxygène (ERO) par le CFC et l’induction de l'expression de p16 dans les Tconv en particulier dans les Th17. Cette susceptibilité particulière des Th17 à la sénescence induite par le tabac pourrait contribuer au caractère inflammatoire des LT dans la BPCO ; une piste importante à explorer serait de déterminer le rôle de l’Il-4i1, une enzyme synthétisant des ERO, surexprimée dans les Th17.
Mots clés : Th17, Tabagisme, BPCO, ERO, sénescence, IL-4i1, inflammation.
Abstract
Th17, a subtype of T Lymphocytes CD4+, are implicated in different chronic inflammatory diseases like Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) which is related disease to smoking; the mechanism is unknown. The different susceptibility to oxidative stress of regulators (Treg) and conventional T lymphocytes (Tconv) and the existence of senescent T Lymphocytes (LT) in smokers may imply that Th17 are more susceptible to senescence compared to Treg because of their more susceptibility to oxidative stress. So we have compared the level of reactive oxygen species (ROS) and the expression of senescence markers of LT sub type treated with cigarette smoke extract (CSE). Our results show that there is a link between the increase of ROS induced by CSE and the induction of p16 in Th17.
This susceptibility of Th17 to senescence induced by tobacco could participate in the inflammatory process driven by LT in COPD; a better understanding of IL-4i1, an enzyme implicated in the production of ROS and overexpressed in Th17 will help.
Key words: Th17, Smoking, COPD, ROS, senescence, IL-4i1, inflammation.
Abréviations
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