Microenvironnement et plasticité fonctionnelle

Le microenvironnement a été mis en avant dans la régulation des fonctions effectrices des

populations régulatrices et donc dans la plasticité fonctionnelle. Précédemment nous avons

détaillé le choix initial de lignages effecteurs Th (Th1, Th2 et Th17) pour une cellule T CD4+

naïve en fonction de la nature du pathogène (Figure 12, Tableau 1). En effet, la plasticité des

Tconv naïfs permet de moduler la nature et l’intensité de la réponse immunitaire en fonction

de la nature de l’agression et du microenvironnement. Cette description suit un schéma très

précis, mais de nouvelles données nous montrent que ce lignage peut encore gagner en

complexité et en plasticité avec l’intervention du microenvironnement dans des situations

pathologiques.

Module

Cytokines de

polarisation

Facteur de

transcription

Récepteurs

membranaires

Cytokines

effectrices ^{Cellules cibles}

Fonction

immune

Th1 IL-12, IFN T-bet CXCR3 IFNγ Macrophages Bactéries

Th2 IL-4 GATA-3 CCR4 / CRTh2 ^{IL-4, IL-5,}

IL-13 ^{Eosinophiles Parasites}

Th17 ^{IL-6, IL-1 β,}

TGF-β ^{ROR-γt CCR6 / CCR4 IL-17, IL-22 Neutrophiles Fungi}

Treg ? FOXP3 CCR7 / CCR6 TGF-β DC / LT Régulation

Tr1 IL-10 ? CCR7 / CCR6 IL-10 LT Régulation

Tableau 1 : Récapitulatif de la caractérisation des Th et Treg (Sallusto F and al, 2009)

1.3.1. Phénotype Th17/Th1 et Th17/Th2

La différentiation in vitro de TCD4+ naïfs dans un environnement IL-4+ ou IFN-γ, en

l’absence de TGF-β génère des Th17 produisant de l’IFNγ et de l’IL-12 en supprimant la

sécrétion d’IL-17 dans un contexte dépendant des voies de signalisation Tbet/STAT3 (Lee YK

,

2009). Chez des patients atteints de la maladie de Crohn, 50 % des populations Th produisant

de l’IL-17A sécrètent également de l’IFN-γ au niveau de l’intestin (Annunziato F

,

2007). De

même des clones cellulaires de T générés à partir de Th17 (CD4+CCR6+CD161+) circulants

de patients atteints d’asthme chronique, contiennent des cellules avec un phénotype bivalent

Th17/Th1, et des Th17/Th2 produisant de l’IL-4 et de l’IL-17 en faible proportion. Il s’est

avéré que l’expansion in vitro des CD4+CD161+ naïfs (provenant de sang cordon ombilical )

se différencie en cellules avec une signature cytokinique et moléculaire (GATA3 /RORC2) de

1.3.2. Phénotype Th17/Treg

Chez la souris, il a été montré que les Treg se différencient en Teff, dans un environnement

inflammatoire dépendant de l’IL-6. De plus, ces Treg produisent de l’IL-17 A en l’absence de

TGF-β (Radhakrishnan S

,

2008 ; Lee YK

,

2009) ; et l’IL-6 supprime l’effet suppresseur des

nTreg (Korn T

,

2007 ; Xu L

,

2007). Des études in vitro chez l’homme, révèlent qu’en plus

d’une sécrétion d’IL-17A les Treg activés dans des conditions inflammatoires perdent leur

fonction immunosuppressive de manière réversible (Beriou G

,

2009) . Ces résultats

complètent les données précédentes obtenues chez la souris et prouvent l’existence d’un

phénotype bivalent Th17/Treg lorsque que les Treg activés sont cultivés dans un

environnement pro-inflammatoire. Cette redirection de la différenciation Th17/ Treg

s’effectue grâce à la plasticité de la régulation transcriptionnelle via l’environnement.

Aujourd’hui un intérêt particulier est accordé à l’étude de la balance Th17/Treg, et à leur

relation dans différentes maladies inflammatoires et auto-immunes. Ces cellules sont liées par

leur origine commune avant différenciation (pour les iTreg), par les phénomènes de plasticité

qui peuvent provoquer un changement de phénotype et aussi par l’ambivalence de leur rôle.

Les Th17 sont pro-inflammatoires alors que les Treg sont immuno-régulateurs.

1.3.3. Balance Treg / Th17 et maladies inflammatoires chroniques

Les nTreg et les différentes sous-populations de iTreg contrôlent les réponses effectrices des

Teff auto-réactifs et préviennent le développement de maladies auto-immunes et limitent les

dommages tissulaires. Précédemment, nous avons décrit les conditions de génération des

sous-populations Treg et Th17 qui sont très liées par le TGF-β, alors que l’addition de

cytokines pro-inflammatoires IL-6 et/ou IL-1β et/ou TNF-α, favorise la différenciation vers

un phénotype Th17. Cette différence très fine suggère l’existence d’une balance critique,

gouvernée par l’IL-6 (et autres cytokines pro-inflammatoires), dans la différenciation entre les

Treg et Th17.D’autant plus que l’IL-6 seule stimule la différentiation Th17 (sous certaines

conditions cf. §1.1.4.1) et le TGFβ celle des Treg. Des études in vitro chez la souris mettent

en évidence la différentiation des Tconv naïfs vers la lignée Th17 dans un environnement

inflammatoire IL-6 dépendant en présence de Treg stimulés dans des conditions

mitogéniques (CD3/CD28). De plus, pour la première fois des tests de co-culture montrent

contre les stratégies d’immunothérapies basées sur le transfert adoptif de Treg afin de réguler

les réactions inflammatoires. Les Tr1 avec leur production de cytokine anti-inflammatoire

l’Il-10 capable de neutraliser les réponses de type Th1 serait une alternative. La balance

Th17/Treg peut expliquer les dysfonctionnements des Treg inflammatoires et le recrutement

excessif de Th17 au niveau des sites inflammatoires, à l’origine des maladies auto-immunes

inflammatoires.

Synthèse : Les sous-populations de TCD4+

Les lymphocytes Th se distinguent grâce à une signature moléculaire spécifique :

(i) les Th1 expriment les facteurs de transcription T-BET/STAT4 et sécrètent de l’IFNγ et

IL-12. Ils régulent les réponses immunes contre les pathogènes intracellulaires et sont également

responsables des dommages tissulaires observés pendant les maladies inflammatoires ;

(ii) les Th2 sont identifiés grâce aux facteurs GATA3/STAT6 et la production d’IL-4 et

protège des pathogènes extracellulaires (helminthes) ; (iii) les Th17 (CCR6+CCR4+CXCR3-)

sont des cellules mémoires issus de précurseurs naïfs (CCR6+CD161+) ou pas produisant de

l’IL-17A/F, IL-21 ; IL-22, IL-23 dépendant des facteurs de transcription RORC/STAT3. Ils

assurent le maintien de la barrière homéostatique au niveau des muqueuses et protège des

infections bactériennes. Ils sont souvent impliqués dans le développement des maladies

inflammatoires chroniques et auto-immunes ; (iv) les Treg se détachent en 3 sous-populations

les n Treg originaire du thymus (FOXP3+ CD25

^high

CD127

^-/low

) et les iTreg induits en

périphérie (Tr1 et Th3). Ils maintiennent la tolérance immunitaire aux antigènes du soi en

périphérie et sont peu recrutés au niveau des sites inflammatoires.

L’existence d’une balance Treg/Th17, en faveur d’une augmentation des Th17 et une

diminution des Treg est souvent associée au développement de maladies auto-immunes et

inflammatoires. Ces dysfonctionnements lymphocytaires sont observés dans la

Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) mais le mécanisme à l’origine n’est

pas connu. Cependant, l’équipe de Mougiakakos et collaborateurs ont démontré une résistance

des Treg à un stress oxydatif induit par l’H

₂

O

_2,

par rapport aux lymphocytes T conventionnels.

Cette résistance des Treg est directement liée à une expression plus importante des systèmes

antioxydants (Thiorédoxine) en comparaison des Tconv ; ceci suggère que le stress oxydatif

secondaire au tabagisme chronique pourrait expliquer les anomalies Treg/Th17 observées

durant la BPCO.

Dans le chapitre suivant nous allons d’abord définir le stress oxydatif puis décrire les

systèmes de synthèse et de réduction des oxydants ainsi que les effets physiologiques et

néfastes sur les cellules dont les lymphocytes.

Dans le document Effet de l'exposition à la fumée de cigarette sur le profil oxydatif et la sénescence des différentes sous-populations lymphocytaires T CD4+ (Page 58-63)