Perspectives thérapeutiques

3.1. L'inhibition de l'interferon-alpha:

Les données connues sur les effets immunologiques de l’IFNα permettent d’évoquer la responsabilité de la cytokine dans la genèse de nombre des anomalies biologiques constatées chez les patients lupiques. La neutralisation de l’IFNα ou de ses effets biologiques est une des nouvelles stratégies thérapeutiques du LES. Actuellement, des oligonucléotides, inhibiteurs spécifiques des TLR 7 et 9 (récepteurs Toll-like: cibles de l’IFNα) et des Ac

monoclonaux anti-BCDA2 ou 4(blood dendritic cell antigens) peuvent éteindre la sécrétion d’IFNα par les cellules dendritiques plasmocytoïdes, et pourraient être développés en thérapeutique [62].

3.2. Les thérapeutiques antilymphocytaires B

Le rituximab (anticorps monoclonal chimérique anti-CD20) est une molécule particulièrement intéressante dans les maladies auto-immunes. Actuellement, une centaine de patients lupiques traités par rituximab ont été publiés dont globalement, 80 % semblent s'améliorer mais la majorité d'entre eux ont un traitement associé .Le rituximab peut agir sur les différentes populations lymphocytaires B modulant leur capacité à servir de cellules présentatrices d'antigènes. Le rituximab empêche également les lymphocytes B autoréactifs d'activer les lymphocytes T [1].

D'autres thérapeutiques anti-B sont en cours de développement, notamment Le LJP 394 (abetimus sodium (Riquent^°)) qui agit par deux mécanismes. En premier lieu, elle peut induire l'anergie ou l'apoptose des lymphocytes B en se fixant sur les anticorps anti-ADN membranaires présents sur les lymphocytes B « autoréactifs ». En deuxième lieu, elle est capable de complexer l’anti-ADN natif circulant facilitant leur élimination sans activer le complément. Ainsi cette molécule n'est donc indiquée que chez des patients dont le lupus se caractérise par la présence d'anti-ADN natif de forte affinité.

Plusieurs études contrôlées contre placebo ayant inclus des patients atteints de lupus avec anticorps anti-ADN natif ont montré des résultats controversés avec une efficacité sur les paramètres biologiques (anti-ADN natif,

complément), mais sans démontrer formellement d'efficacité clinique en particulier sur le risque de poussée rénale.

3.3. Inhibition du complément:

Un Ac monoclonal chimérique anti-C5, capable de bloquer spécifiquement la dégradation du C5 en C5a et b, a montré une tolérance acceptable justifiant les études d'efficacité en cours [84].

Un inhibiteur du CR1 (complement receptor type 1) est en cours d’évaluation; c’est un CR1 recombinant soluble capable de bloquer les C3 et C5 convertases. IL a été utilisé dans différents modèles de lésions tissulaires mais pas encore dans le lupus [86].

3.4. Les anti-TNF:

Deux types de produits sont actuellement utilisés pour inhiber spécifiquement le TNFα: des anticorps monoclonaux (infliximab et adalimumab) et des récepteurs solubles du TNFα (étanercept). Il a été observé lors des études cliniques de phase II et III, l'apparition de phénomènes d'auto-immunisation sous anti-TNFα: induction d'autoanticorps et syndrome lupique clinique mais dans le lupus, de nombreux arguments plaident en faveur du rôle pathogène du TNFα, de plus, les études ont montré que l'infliximab en particulier, par sa fixation au TNFα membranaire entraînerait une cytotoxicité qui favoriserait la libération d'autoantigènes anti-Ro/SS-A. Les anti-TNFα ne constituent à ce jour qu'une thérapeutique expérimentale du LES nécessitant une évaluation rigoureuse à court et long terme. [85], [81]

3.5. Une nouvelle immunomodulation ciblée:

La vaccination peptidique: L'utilisation de peptides mimant des régions CDR (complementary determining region) d'auto-anticorps (en particulier des anti-ADN natif) peut induire une réaction immunitaire régulatrice. D'autres peptides antigéniques (U1RNP ou histone) peuvent avoir les mêmes effets. Cette tolérance induite par des peptides pourrait être liée à l'activation de populations T-régulatrices qui agissent par « contact » ou par la synthèse de cytokines « anti-inflammatoires » ou l'inhibition de cytokines régulatrices comme l'IFN γ. Ces peptides, en particulier le CDR1 (complementarity determining receptor -1) d'un anti-ADN natif, peuvent aussi entraîner une modulation de l’apoptose [84].

3.6. Les immunomanipulations du futur : [84]

Une des perspectives les plus intéressantes est la régulation du FγRIIB qui est un récepteur aux immunoglobulines exprimé spécifiquement par les lymphocytes B. Physiologiquement, ce récepteur transmet un signal négatif qui permet de contrôler la maturation et la prolifération des lymphocytes B autoréactifs. Ce mécanisme, peut être déficient dans le lupus, pourrait être « manipulé » afin d'empêcher l'apparition de phénomènes d'auto-immunisation . De petites molécules inhibitrices de la signalisation intracellulaire sont aussi une piste intéressante. Le rôle de certains facteurs de croissance, comme le PDGF (platelet derived growth factor) a été démontré dans des modèles lupiques. Le PDGF est produit par des cellules rénales et les macrophages, mais sa synthèse peut être inhibée par l'imatinib-mésylate (Gleevec°) qui est un inhibiteur spécifique de certaines tyrosine-kinases. Cette molécule pourrait donc avoir un

intérêt thérapeutique dans le lupus . Il vient d'être démontré qu'une simple injection intraveineuse de la protéine-C-réactive (CRP) humaine aurait un effet protecteur lié à la synthèse de cytokines immunosuppressives par des populations lymphocytaires régulatrices. La CRP pourrait également agir en réduisant la production d'une chémokine macrophagique (CCL3) chémoattractante et activatrice des monocytes et des lymphocytes. La CRP favorise aussi l'ingestion de débris apoptotiques, ce qui peut bloquer l'activation des macrophages. Néanmoins, cette thérapeutique apparemment miraculeuse , suggère un certain nombre de restrictions car la CRP est également capable d'activer le complément ... ce qui n'est pas bénéfique dans le lupus.

Il a été démontré récemment qu'un inhibiteur de la Cox2 (célécoxib) était capable d'induire l'apoptose des lymphocytes T autoréactifs humains. Cette activation du célécoxib, indépendante de l'activité antiprostaglandine (anti-Cox) n'est pas observée avec d'autres AINS.

3.7. L’autogreffe de cellules souches :

Dans une étude ouverte, 50 patients lupiques (1997 à 2005) ont été traités par une autogreffe avec un conditionnement par du cyclophosphamide (200 mg/kg). Cette stratégie a permis une rémission complète à cinq ans de 50 % des patients avec seulement 4 % de décès. En effet, il a été démontré que ce traitement restaure l'efficacité des populations lymphocytaires T CD4-CD25+ régulatrices qui semblent « déficientes » dans les maladies auto-immunes [85] .

3.8. Hormonothérapie :

Le tamoxifène (un anti-œstrogène) permet d'espacer les poussées lupiques mais les risques vasculaires, surtout thrombotiques, justifient une réelle précaution d'emploi.

La DHEA diminue la synthèse de cytokines comme l'IL-10 et l'IL-6 impliquées dans la pathogénie du lupus.

Les agonistes de la LH-RH permettent une castration chimique réversible et pourraient aussi avoir un effet immunomodulateur favorable, indépendant de leur effet sur les stéroïdes gonadiques, en entraînant une diminution du taux d'autoanticorps . Les agonistes de la LH-RH costituent également le traitement de choix pour protéger les ovaires lors d'une chimiothérapie par le cyclophosphamide. [3]

3.9. Eviction des morphiniques et du tabac :

Il faut si possible, éviter la morphine dans le lupus, en effet il a été démontré que l'utilisation chronique de la morphine favorisait l'expression de cytokines Th2 . La morphine peut aussi induire l’apoptose [84].

le tabac constitue un facteur d'athéromatose accélérée dans le lupus et réduit l’efficacité des anti pludiens de synthèse [85].

Chez les patients lupiques, le tabagisme actif est associé à une activité plus importante de la maladie. Les fumeurs actifs lupiques présenteraient également une atteinte cutanée plus sévère [38].

II. LES AMYOTROPHIES SPINALES :