Formes cliniques

9.1. Les formes compliquées d’infection:

Au cours du LES, les infections sont habituellement des complications de l’immunodépression, mais peuvent être aussi des facteurs déclenchant de la maladie par l’intermédiaire de différents mécanismes physiopathologiques; activation polyclonale des lymphocytes B et T, mimétisme antigénique et/ou augmentation de l’immunogénicité des auto-antigènes d’un organe secondaire à une inflammation localisée engendrée par quelques agents infectieux. Leur fréquence dans la littérature varie de 26 à 78 % [50].

Les infections bactériennes à pyogènes (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Streptococcus pneumoniae, plus rarement Neisseria meningitidis, salmonelles non typhi…) représentent 90 % des cas. La tuberculose représente un tiers des cas en zone d'endémie, le retard diagnostique est fréquent en raison des localisations extrapulmonaires, ganglionnaires ou osseuses. Les infections opportunistes à Candida albicans, Aspergillus, Pneumocystis carinii, Nocardia sont possibles, favorisées par la corticothérapie et le traitement immunosuppresseur. Parmi les virus, les infections à VZV sont les plus fréquentes suivies par les infections à CMV. Les infections pulmonaires, urinaires sont les plus fréquentes suivies par les infections cutanées, ostéoarticulaires et cérébroméningées. La mortalité est élevée au cours des infections fongiques [82].

Le lupus ne contre-indique pas les vaccinations avec les germes tués. Les traitements immunosuppresseurs contre-indiquent les vaccinations avec des germes vivants, même atténués [64].

Le traitement préventif repose sur l'éradication des foyers infectieux, la vaccination antipneumococcique, un traitement par cotrimoxazole en cas de lymphopénie CD4 et surtout l'utilisation judicieuse du traitement immunosuppresseur en essayant de diminuer autant que possible la corticothérapie [45].

9.2. Lupus induit

Un lupus induit par un médicament est défini par les points suivants [60] : Apparition d'au moins un signe clinique de lupus ;

Apparition d'anticorps antinucléaires (AAN) ;

Relation temporelle entre la prise du médicament et la survenue des signes cliniques ;

Régression des signes cliniques en quelques jours ou quelques semaines après l'arrêt du médicament, parfois sous l'effet d'un traitement anti-inflammatoire transitoire, régression des signes biologiques d'auto-immunité plus tardive ;

Absence de signes évocateurs d'un lupus spontané auparavant : le médicament entraîne un lupus de novo et non une poussée d'un lupus connu.

Réapparition des manifestations pathologiques à la réintroduction du médicament.

Tableau 4 : Principaux médicaments inducteurs de manifestations cliniques de lupus

érythémateux systémique [64].

DCI Nom commercial

Hydralazine Non commercialisé Procaïnamide Non commercialisé

Acébutolol Sectral^®

D-pénicillamine Trolovol^®

Quinidine Longacor^® Cardioquine^®

Isoniazide Rimifon^®

Chlorpromazine Largactil^®

Sulfasalazine et mésalazine Salazopyrine^® et Pentasa^®

Carbamazépine Tégrétol^®

Éthosuximide Zarontin^®

Triméthadione Triméthadione^®

Minocycline Minocyne^®

Interféron alpha Roféron^®

Étanercept Enbrel^® Infliximab Rémicade^® Hydrochlorothiazide Esidrex^® Ticlopidine Ticlid^® Phénytoïne Dilantin^® Valpromide Dépamide^® Lamotrigine Lamictal^®

Cliniquement, il s’agit habituellement de lupus cutané ou articulaire, avec signes généraux. L’épanchement pleural et les manifestations parenchymateuses sont fréquents, sauf dans le lupus induit par l’hydralazine et par l’isoniazide. L’atteinte rénale est rare, ainsi que celle du système nerveux central [64].

La biologie est particulière : [83]

- la présence d’anticorps antinucléaires est quasi constante.

- Les anticorps anti-histones sont détectés dans 40 à 100 % des lupus induits.

- Il est exceptionnel d’observer des anti-ADN natifs à titre élevé.

- L’hypocomplémentémie est rare dans les lupus induits, mais certaines molécules peuvent interagir avec le C4.

Evolution du lupus induit :

Les lupus induits régressent à l’arrêt du médicament. La disparition des signes cliniques est généralement assez rapide en quelques jours à quelques semaines, alors que les autoanticorps persistent plusieurs mois, parfois plus d’un an [83].

9.3. Lupus et déficit congénital en complément

Il se caractérise habituellement par : [64] Des signes cutanés florides,

Sur le plan biologique :

Les anticorps anti-nucléaires sont à des taux faibles. Les anticorps anti-ADN natif sont parfois absents. Le CH50 est indosable.

9.4. Lupus à début pédiatrique :

Le lupus érythémateux disséminé (LED) est diagnostiqué avant l'âge de 16 ans dans 10 à 15 % des cas .Les manifestations initiales sont variées, parfois trompeuses , et les formes sévères, notamment liées à l'atteinte rénale, plus fréquentes que chez l'adulte . Dans les formes sévères, le pronostic à long terme dépend en partie de la précocité et de la nature du traitement [11].

Le lupus néonatal : dans 25 à 80 % des cas le LED néonatal révèle une maladie asymptomatique de la mère. Les atteintes du nouveau-né sont liées au passage transplacentaire d'anticorps maternels anti-Ssa, anti-SSb et anti-RNP. Les principales manifestations cliniques du LED néonatal sont une atteinte cardiaque permanente (bloc auriculo-ventriculaire complet congénital), une éruption cutanée transitoire et une atteinte hématologique transitoire [10].

9.5. Lupus à début tardif :

La survenue du LES dans la population gériatrique est rare et les patients présentent des caractéristiques épidémiologiques et cliniques différentes de celles observées chez l'adulte jeune. La prépondérance féminine est moins marquée chez les patients âgés. Les manifestations cliniques du LES du sujet âgé sont peu spécifiques avec notamment une altération de l'état général, des arthralgies et arthrites avec parfois la présence de myalgies, des troubles

cognitifs, des céphalées et une irritabilité. Les atteintes rénales et cérébrales sont

plus rares. Le LES du sujet âgé a donc un pronostic relativement bénin [35].

9.6. Lupus et grossesse:

La grossesse est actuellement largement autorisée au cours du lupus systémique. La fertilité des femmes lupiques est superposable à celle de la population générale .Certaines stérilités pourraient être imputables au lupus par le biais d’une ovarite auto-immune ou des anticorps antiphospholipides. La majeure partie des stérilités paraît secondaire à l’utilisation du cyclophosphamide. La morbidité maternelle paraît liée à l’activité du lupus , l’hypertension artérielle, la prééclampsie, le syndrome hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets (HELLP), les traitements et les APL. La morbidité fœtale et néonatale est influencée par la prématurité, les effets secondaires de la corticothérapie maternelle et la présence d’anticorps anti-SSA maternels avec un risque de bloc auriculoventriculaire congénital de 1 à 2 %. L’échographie-doppler obstétricale anormale est le meilleur facteur prédictif de l’issue de la grossesse. Une anomalie de l’artère ombilicale au deuxième trimestre et un antécédent de phlébite sont prédictifs de mort fœtale ou néonatale [57].

9.7. Les formes associées :

Coexistence LES-syndrome de Gougerot-Sjögren est très fréquente. Connectivite mixte [32]: Décrite initialement par G.-C. Sharp en 1972, la « Mixed Connective Tissue Disease » est une maladie auto-immune d’étiopathogénie encore inconnue, pour laquelle de nombreuses hypothèses ont été avancées (implication d’auto-antigènes et/ou d’agents infectieux). Elle touche la femme de manière prédominante, la majorité des cas se présentant

entre la deuxième et la troisième décade de la vie. Son incidence n’est pas connue chez les caucasiens, mais une étude épidémiologique japonaise suggère une prévalence de 2, 7%. Elle est caractérisée par la présence:

D’un titre élevé d’anticorps anti-(U1)-RNP.

D’une combinaison d’éléments cliniques empruntés au LES, à la sclérodermie, à la polyarthrite rhumatoïde et/ou à la dermatoplymyosite.

Le lupus peut également s’associer à d’autres affections dysimmunitaires notamment une dysthyroïdie (maladie de Basedow, thyroïdite de Hashimoto), myasthénie, cirrhose biliaire primitive, dermatose bulleuse, etc [65].

L’association lupus- cancer est rare [65], il s’agit habituellement soit d’hémopathies malignes, soit d’histiocytose maligne, soit de sarcome avec une prédilection pour le tissu cérébral. La maladie lupique constituerait un terrain favorable au développement de tumeurs malignes.

E- Etude biologique :

Les examens biologiques revêtent plusieurs intérêts au cours du lupus : confirmer le diagnostic ; chiffrer l’évolutivité de l’affection, apprécier l’efficacité des thérapeutiques mises en œuvre et chercher à déterminer le pronostic.

1-Les manifestations biologiques non spécifiques :

1-1 La vitesse de sédimentation est élevée au cours des poussées dans 80 à 100 % des cas. Elle revient à la normale en période de rémission, mais peut rester augmentée du fait d’une hypergammaglobulinémie persistante ou d’une insuffisance rénale chronique [64].

1-2 La protéine C réactive s’élève peu au cours des poussées évolutives du lupus, sauf en cas de sérite, les taux très élevés devant faire rechercher une complication infectieuse [65].

1-3 Les modifications du protidogramme traduisent soit l’existence d’un syndrome inflammatoire avec une hyper-α-2-globulinémie (30 % des cas), et parfois une hypoalbuminémie en l’absence de syndrome néphrotique, soit une dysgammaglobulinémie polyclonale liée à l’activation de l’immunité humorale avec production de multiples anticorps [64].

1-4 les anomalies hématologiques : elles sont polymorphes ;

Anémie : il s’agit le plus souvent d’une anémie inflammatoire, normochrome normocytaire hyposidérémique avec capacité totale de la sidérophiline normale ou diminuée. L’anémie hémolytique à test de coombs

positif est rencontrée dans 5 à 10% des cas, elle est plus fréquente dans le lupus avec syndrome des APL. Les autres types d’anémie sont plus rares [65].

Leucopénie : notée chez près de 80% des malades non traités, il s’agit le plus souvent d’une lymphopénie, isolée ou associée à une granulopénie. Elle est due soit à une suppression médullaire, soit à la présence d’anticorps anti-leucocytes [76].

Thrombopénie : notée dans 7 à 52% des cas, liée en général à la présence d’anticorps anti-plaquettes [76], elle peut être à l’origine de complications hémorragiques.

Troubles de l’hémostase : ils sont liés à la présence d’un anticoagulant circulant de type anti-thrombinase , retrouvé également dans de nombreuses affections mais, par convention, appelé anticoagulant lupique [64], [65].

2-Les anomalies sérologiques.

2.1. La cellule LE (ou cellule de Hargraves) :

La cellule LE est généralement un polynucléaire neutrophile dont le noyau est refoulé en périphérie par une volumineuse inclusion cytoplasmique correspondant au noyau d'une autre cellule lysée et phagocytée(Fig.15). Elle peut être mise en évidence en incubant le sérum du malade avec ses propres leucocytes ou avec des polynucléaires d'un sujet sain. Pendant près de dix ans, la recherche de cellules LE a été le test biologique essentiel dans le diagnostic du LES. Elle est positive chez 86 à 100 % des patients lupiques mais très vite sa spécificité pour le LES a été mise en doute [40].

2.2. Les anticorps antinucléaires :

Dans le LES, la présence des ANA est quasi constante et nécessaire au diagnostic mais elle n'est pas spécifique de cette maladie : des ANA peuvent être retrouvés dans d'autres maladies auto-immunes spécifiques ou non spécifiques d'organe, dans certaines infections, dans les cancers et même chez les sujets sains ou âgés.

Ainsi, tout l'intérêt de la recherche des ANA par IFID est probablement de pouvoir éliminer l'hypothèse d'un LES quand la réaction est négative [40].

2.3. Les anticorps anti-ADN natif :

Ils sont présents chez 70 % des lupiques à un moment quelconque de l’évolution [63]. Les anticorps anti-ADN sont dirigés contre l’acide désoxyribonucléique. Il en existe au moins deux types : ceux qui reconnaissent l’ADN en double hélice, bicaténaire ou natif ; et ceux qui reconnaissent l’ADN en simple hélice, monocaténaire ou dénaturé. Ces derniers n’ont aucune valeur diagnostique. La mise en évidence d’anticorps anti-ADN natif peut se faire par plusieurs techniques complémentaires dont les principales sont [79]:

Ŕ Les techniques immunoenzymatiques de type ELISA;

Ŕ L’immunofluorescence indirecte sur un Crithidia luciliae(Fig.16) ; Ŕ Le test de Farr.

Fig.19 : Deux cellules LE. [40]

2.4. Les anticorps antihistones :

Présents chez près de 70% des patients lupiques et dans 100% des lupus induits. Ils sont dirigés contre les différentes classes d’histones qui sont des protéines basiques intrinsèquement associées à l’ADN pour former la chromatine. Les dosages peuvent se faire par plusieurs méthodes notamment la fixation du complément, l’immunofluorescence indirecte et plus récemment des techniques immuno enzymatiques utilisant comme substrat antigénique des fractions d’histones purifiées [94].

2.5. Les antinucléosomes :

Ces anticorps représentent un bon marqueur diagnostique du lupus systémique, ils sont détectés chez 74 à 85 % des malades au moment du diagnostic de l’affection, avant tout traitement par corticoïdes ou autre immunosuppresseur. Leur spécificité varie selon les techniques entre 92 et 96 %. Par ailleurs la recherche des anticorps anti-nucléosome est particulièrement intéressante chez les patients lupiques sans anticorps anti-ADN natif décelable. Cependant aucune corrélation n’a pu être clairement établie entre l’évolutivité du lupus systémique et le titre des anticorps anti-nucléosome [39].

2.6. Les anticorps spécifiques d’antigènes nucléaires solubles :

Plus de 40 anticorps anti-Ag nucléaires solubles ont été décrits au cours du lupus mais l'usage en a retenu quatre qui reconnaissent des RNP formées par l'accrochage de protéines à un petit ARN. Deux de ces particules sont exclusivement nucléaires (Sm et Sm/U1-RNP) et deux éclosent dans le noyau, mais peuvent gagner le cytoplasme. Leur prévalence est variable (Tableau 6) [42] :

Tableau 5 : Prévalence des principaux anticorps antiantigènes solubles dans le lupus érythémateux disséminé : LED (%) Anti-Sm 5Ŕ30 Anti-U1-RNP 10Ŕ40 Anti-SSA 30 Anti-SSB 5

Leur recherche est habituellement réalisée par la technique d’immunodiffusion double d’Ouchterlony ou par des techniques immunoenzymatiques.

Ces anticorps trouvent tout leur intérêt dans des formes particulières du lupus telles que le lupus séronégatif ou chevauchement lupus/syndrome de Gougerot Sjögren [14].

2.7-Autres autoanticorps de valeur diagnostique ou pronostique :

2.7.1. Anticorps antiribosomes :

Les anticorps antiprotéines ribosomales P (anti-P) sont dirigés contre trois phosphoprotéines ribosomales nommées P0 ,P1 et P2 et sont considérés comme des marqueurs spécifiques du lupus érythémateux systémique et plus particulièrement des atteintes neuropsychiatriques de cette maladie. Ils se

dépistent par immunofluorescence indirecte sur cellules HEp-2 ou par une double diffusion en gélose et par des méthodes Elisa utilisant la protéine P0 ribosomale [95].

2.7.2. Anticorps antiphospholipides :

Il s’agit d’une famille d’anticorps reconnaissant des phospholipides anioniques et neutres qui sont des constituants des membranes plasmatiques cellulaires. Ces anticorps exposent à la survenue d’accidents thrombotiques veineux et/ou artériels et à des complications obstétricales à type de fausses couches précoces récidivantes ou plus rarement à des pertes foetales. Les seuls APL dosés en pratique courante sont l’anticoagulant circulant lupique (ACC) et les anticorps anticardiolipines (ACL) [37].

Les ACL dont la présence était suspectée par la dissociation TPHA négatifŔVDRL positif sont actuellement détectés de façon plus sensible par une technique immunoenzymatique permettant une expression quantitative. Contrairement aux ACL, la recherche d’ACC est un test uniquement qualitatif. Elle consiste à mettre en évidence dans le plasma un allongement d’un temps de coagulation dépendant des phospholipides tels que le TCA (temps de céphaline activité), le TCK (temps de céphaline kaolin), le temps de venin de vipère Russel dilué ou le temps de thrombine diluée, l’anomalie n’étant pas corrigée par le mélange du plasma du malade avec un plasma témoin, contrairement à ce que l’on observerait en cas de déficit d’un facteur de la coagulation [26].

2.7.3. Facteur rhumatoïde :

C’est une globuline à fonction anticorps le plus souvent de type IgM, dirigée contre une globuline humaine. Le facteur rhumatoïde est présent chez près de 30% des lupiques. Sa recherche se fait par la réaction de Waaler-Rose, du latex et par immunonéphélomètrie. Un dosage immunoenzymatique est également possible [52].

2.7.4. Anticorps anti-C1q

Ils reconnaissent la partie « collagène-like » de la molécule C1q. Des Ac anti-C1q d’isotype IgG apparaissent dans 10 à 30 % des LES en phase active, en particulier ceux qui présentent une néphropathie lupique (80Ŕ100 %). mais leur absence est beaucoup plus utile au pronostic puisqu’elle permet pratiquement d’exclure une récidive rénale avec une valeur prédictive négative proche de 90 % [77].

2.7.5. Le système complément :

Le système du complément est composé d'une vingtaine de protéines plasmatiques et membranaires. La fraction C3 dont la concentration plasmatique est la plus importante est l'élément central du système.

40 à 60% des lupiques ont une hypocomplémentèmie qui peut résulter soit d’un déficit congénital, partiel ou total, en un facteur du complément, soit d’une consommation des protéines du complément, en particulier du C3 et du C4 reflété par un effondrement du taux du CH50.

En pratique courante, l'exploration de base du système du complément est fondée sur le titrage du complément total et le dosage des fractions C3 et C4 par méthodes immuno-chimiques. Le CH50 se mesure par un test hémolytique. [40], [64], [76].

2.7.6. Cytokines et récepteurs des cytokines circulantes

L’interleukine 6 (IL6) circulante est élevée au cours des poussées de la maladie, ainsi que le récepteur soluble de l’IL2. BLys, cytokine stimulant la production d’autoanticorps, est élevée. CD40 ligand soluble pourrait jouer le même rôle. Il en est de même de l’IL10, de l’IL4 (cytokines TH2) et de l’IL15, IL16 et de cytokines pro-inflammatoires IL18, IL17, IL12, TNFα et IFNα [64].

Les cytokines peuvent être dosées dans le sérum soit en mesurant leur activité biologique sur des cultures de cellules sensibles, ou bien par dosage immunoenzymatique ou radioimmunologique [78].