Les facteurs génétiques jouent un rôle important dans la survenue d'une maladie lupique comme le suggère la prévalence des formes familiales qui est estimée à 8% et la concordance de la maladie qui est observée chez environ 40 % des jumeaux monozygotes. La transmission génétique est complexe, faisant intervenir des interactions entre différents gènes de susceptibilité et probablement, des gènes protecteurs. Les résultats des premières études
génétiques familiales montrent qu'il existe près d'une cinquantaine de régions chromosomiques pouvant intervenir dans la transmission de la maladie. Des liaisons significatives ont été observées pour au moins six régions, dont deux sont situées sur le chromosome 1, une région proche de la région HLA sur le chromosome 6 et 3 régions sur les chromosomes 2, 4 et 16. De nombreux gènes candidats ont été étudiés, du fait de leurs localisations ou de leurs rôles possibles dans la pathogénie de la maladie [72] :
1.1. Facteurs favorisant l'expression et la présentation des antigènes nucléaires:
Rôle du système HLA: Depuis plus de 20 ans, de nombreux travaux ont mis en évidence une association de la maladie lupique avec le DR 3 (DRw17) et le DR2 (DRB1*1501 et *1503) qui sont des gènes de l'HLA classeII.
Le déficit en complément: Le déficit homozygote en C2 est associé à une maladie lupique dans 50 % des cas. Environ 70 % des sujets souffrant d'un déficit complet en C4 vont développer une maladie lupique. Le déficit complet en C1q conduit à une maladie lupique dans 98 % des cas.
1.2. Facteurs contribuant à des anomalies de la réponse immunitaire:
Apoptose: le matériel apoptotique constitue le réservoir d'autoantigènes dans le LES. En effet il a été démontré que les autoantigènes reconnus par les autoanticorps rencontrés au cours de la maladie lupique étaient localisés à la surface de kératinocytes apoptotiques [61].
Gènes des cytokines: Une prédominance de la production de certaines cytokines a été observée dans la maladie lupique, en particulier une hyperproduction de l'interleukine 10 , du récepteur antagoniste de l'interleukine 1 , de l'interleukine 6 et de l'interleukine 4.
Gènes des récepteurs du lymphocyte T: Des anomalies structurelles du récepteur du lymphocyte T, en particulier de la chaîne zêta ( ) ont été observées chez les patients lupiques.
Gènes d'activation lymphocytaires: Des mutations dans le polymorphisme du gène de la molécule d'inhibition de l'activation lymphocytaire T, ont été observées dans une population de 113 patients lupiques japonais.
Le rôle émergeant des cellules dendritiques: Les monocytes des patients lupiques présentent certaines caractéristiques normalement spécifiques des cellules dendritiques activées et matures comme celle, par exemple, d’induire l’activation des lymphocytes. Cette anomalie a été attribuée à la surexpression d’IFN-α.[61]
1.3. Facteurs favorisant les lésions tissulaires:
Le polymorphisme des récepteurs Fc des immunoglobulines pourrait influencer les mécanismes de clearance des complexes immuns et favoriser ainsi les lésions tissulaires.
La poursuite des études génétiques est indispensable pour permettre non seulement une meilleure compréhension de la maladie, mais également pour la recherche [72].
2-Les facteurs endocriniens:
Des poussées lupiques peuvent survenir avec la prise d’estrogènes, la grossesse, ou les inducteurs de l'ovulation. Une augmentation du taux de 17β-estradiol et une diminution de la testostérone plasmatique ont été observées chez les femmes lupiques. Un taux élevé d'estrogènes est susceptible de jouer un rôle dans la réaction immunitaire, en stimulant la réponse immunitaire humorale et production d'anticorps. Les mécanismes exacts à l'origine des perturbations hormonales dans la maladie lupique restent cependant mal connus [71].
Diverses expériences ont souligné le rôle protecteur des hormones mâles qui paraissent retarder le passage des anticorps anti-DNA du type IgM-19S, non pathogène, au type IgG-7S, pathogène [65].
3-Les facteurs environnementaux:
Facteurs médicamenteux:
La prise de certains médicaments peut induire des manifestations cliniques et biologiques de lupus. Les manifestations cliniques réalisées sont assez proches de la maladie lupique spontanée, mais moins sévère, la rareté de l'atteinte rénale, et en règle, la régression plus ou moins totale à l'arrêt du produit inducteur.
Les signes biologiques sont également voisins, la différence fondamentale est constituée par l'absence habituelle d'anticorps anti-DNA natif à titre élevé, considérés comme très spécifiques de la maladie lupique spontanée [65].
Rayons ultraviolets:
L'exposition aux rayons UV est capable de déclencher une poussée de la maladie lupique.
Le mécanisme d'action des UV est mal connu; ils pourraient dénaturer l'ADN des cellules épidermiques le rendant antigénique, induire l'apoptose des cellules épidermiques et la libération de vésicules riches en antigènes nucléaires voire induire l'expression de molécules d'adhésion par production de cytokines pro-inflammatoires sur les capillaires dermiques [65].
Les facteurs viraux:
Les mécanismes d'action d'un éventuel virus, qu'il soit endogène ou exogène pourraient être multiples [65] :
Atteinte primitive du système lymphoïde et notamment de l'épithélium thymique, à l'origine d'une perte des fonctions suppressives et/ou augmentation générale de la réponse anticorps.
L'infection virale peut entraîner une redistribution de certains antigènes du noyau vers la membrane cytoplasmique ou ils deviennent accessibles aux cellules lymphoïdes ou aux auto-anticorps.
Les protéines virales peuvent présenter des analogies structurales avec les auto-antigènes et être à l'origine d'auto-immunisation via le mécanisme de mimétisme moléculaire.
La réponse immunitaire obtenue peut aboutir à une activation des cellules infectées avec production par ces dernières d'auto-anticorps multiples.
La libération de protéines virales antigéniques par les cellules infectées permettrait une réponse anticorps et la formation de complexes immuns majorant les lésions tissulaires crées par les complexes constitués d'auto-antigènes.
Enfin, les virus pourraient agir comme activateurs polyclonaux B.
D’autres facteurs environnementaux pauvent être incriminés ; une étude récente a montré que les antécédents d’HTA sont associés à un risque augmenté de développer la maladie lupique alors que la consommation d’alcool était inversement associée. [80]
D. Etude clinique: