Peroxisome Proliferator-Activated Receptor (PPARs)

Les peroxysomes sont des organites cellulaires présents dans pratiquement toutes les cellules eucaryotes. Actuellement, plus de 60 protéines associées aux peroxysomes ont été trouvées chez les mammifères, plus de la moitié de ces protéines participent au métabolisme lipidique : catabolisme et anabolisme des acides gras. L’oxydation des acides gras se produit dans les mitochondries, les peroxysomes, et le réticulum endoplasmique lisse. La transcription de certaines des enzymes essentielles de ces systèmes d'oxydation est contrôlée par le peroxisome proliferator-activated α (PPAR α).

Le terme PPARs vient de la dénomination de divers composés structurellement appelés proliférateurs de peroxysomes, et qui ont la capacité d’induire des réponses prévisibles pléiotropiques dans le foie des rongeurs, y compris le développement de tumeurs du foie. Cette famille est composée de trois isotypes, PPARα, PPARδ (aussi appelé β), et PPARγ, qui sont codés par de gènes différents, mais ils ont le même profil de régulation et d’expression [166].

Récepteurs nucléaires Fonction

NRF1 Biogenèse mitrochondriale NRF2 Biogenèse mitrochondriale ERRα\β\γ Biogenèse mitrochondriale PPARα Oxydation des acides gras PPARδ(β) Oxydation des acides gras TR β Induction CPT-I

FXR Métabolisme des triglycérides LXR α\β Secretion des lipoprotéines GR Gluconéogenèse

HNF 4α Gluconéogenèse FOXO1 Gluconéogenèse

2.1.1. Mécanisme général d’action des PPARs

L’hétérodimère PPAR/RXR se lie à l’élément de réponse DR-1 dans les régions régulatrices des promoteurs des gènes cibles. La liaison d’un ligand agoniste à l’hétérodimère favorise le recrutement des protéines coactivatrices et provoque l’activation de la transcription [167].

Figure 22. Schéma général d’activation des PPARs (modifié d’après Fanen-PCEM2-Biochimie-2005)[168].

2.1.2. PPARα

PPARα est exprimé́ principalement dans les tissus métaboliquement actifs : foie, rein, cœur, muscle squelettique et le tissu adipeux brun, mais également dans les monocytes, les cellules endothéliales vasculaires et les cellules musculaires lisses.

PPARα est activé par de très nombreuses molécules (ligands). Parmi les 3 types de PPAR(s), seul PPARα lie une multitude d’acides gras. Les ligands naturels majeurs sont les acides gras saturés et insaturés (acides palmitique, oléique, linoléique et arachidonique) avec une

constante d’affinité de l’ordre d’une micromolaire. Il existe aussi d’autres ligands naturels: eicosanoïdes (dérivées de l’acide arachidonique par la voie de la lipooxygénase ou de la cyclooxygénase) avec une constante d’affinité́ élevée mais une concentration tissulaire très faible.

Il a été suggéré que PPARα puisse jouer le rôle de régulateur de besoins en lipides des tissus en régulant leur captation et leur oxydation, en opposition à la fonction de PPARγ, qui favorise la capture et le stockage ultérieur des lipides dans le tissu adipeux [169].

Les ligands synthétiques sont des médicaments hypolipidémiants de la famille des fibrates, mais aussi les phtalates et les herbicides. Chez les rongeurs, les fibrates provoquent la prolifération des péroxysomes et une hépatomégalie (prolifération des hépatocytes et l’inhibition de l’apoptose). Ce phénomène n’a pas été observé chez l’homme, Puisque l’utilisation des fibrates en clinique, n’augmente pas le nombre des cancers hépatiques.

L’expression hépatique de PPARα suit un rythme diurne et est stimulée par les conditions de stress corrélé aux variations de concentration de glucocorticoïdes [169, 170].

2.1.2.1. PPARα et β-oxydation peroxisomale

Les gènes activés par PPARα codent des enzymes de la β-oxydation peroxysomale, telles que l'acyl-CoA oxydase, l’énoyl-CoA hydratase / déhydro-oxygénase, enzyme multi fonctionnelle et la céto-acyl-CoAthiolase [167].

2.1.2.2. PPARα et β-oxydation mitochondriale

La fonction de PPARα dans l'homéostasie énergétique est également liée à la régulation de la

β-oxydation mitochondriale. La première étape limitante de ce processus est l'afflux d'acides gras dans les mitochondries, qui est favorisé par la carnitine palmitoyl transférase-1 (CPT 1), dont l'expression est fortement induite par PPARα. Ce récepteur nucléaire semble également réguler la β-oxydation mitochondriale par une augmentation de l'expression du gène de l'acyl-CoA déshydrogénase (MCAD). Dans les mitochondries l’hydroxyméthylglutaryl-l'acyl-CoA synthase (mHMG-CoAS) est la principale enzyme impliquée dans la formation de corps cétoniques et elle est directement sous le contrôle de PPARα [171].

Tableau 4. Effets de l’activation de PPARα

Effets sur le métabolisme lipidique

• Augmentation du taux de HDL par stimulation de la synthèse des APO-AI et AII

• Diminution AG disponibles pour la synthèse hépatique des triglycérides (TG) et des VLDL

Par Augmentation de l’entrée des AG dans les mitochondries et activation de leur β

-oxydation.

Par activation de la lipoprotéine lipase (LPL)

Par la baisse de la synthèse de l’apo CIII (inhibiteur de la LPL)

Diminution de la triglycéridémie (de 40 à 50% avec le Fénofibrate)

• Diminution CETP (transporteur de TG et de cholestérol entre lipoprotéines)

Diminution des échanges entre VLDL et HDL : enrichissement des HDL

Diminution des échanges entre VLDL et HDL : apprauvrissement des LDL en TG, LDL de grandes tailles et moins athérogènes

Effets sur l’athérosclérose

• Augmentation de l’expression des récepteurs CD36 qui reconnaissent les LDL oxydés dans les

macrophages et favorisent leur internalisation

• Augmentation SRB1 et ABCA1 → favorise l’afflux de cholestérol des macrophages vers les HDL

→ limite l’apparition de cellules spumeuses

Effets anti-inflammatoires

• Diminution de l’expression de molécules d’adhésion de l’endothélium (VCAM-1)

• Diminution d’IL6, COX-2 (médiateurs de l’inflammation) et de la protéine C-réactive

2.1.3.PPARβ

PPARβ (nommé également PPARδ) est une protéine ubiquitaire, avec des niveaux relativement élevés d'expression dans le cœur, le muscle squelettique, le cerveau et la peau. Elle participe à la régulation de l’oxydation des acides gras. PPARβ joue un rôle essentiel dans la différenciation adipocytaire et le stockage des lipides. Bien que les ligands endogènes

Effet sur l’hémostase

• Diminution du taux plasmatique de fibrinogène (limite les dépots fibreux qui risquent de

sélectifs pour les PPARs n'aient pas été établis avec certitude, les ligands naturels non sélectifs sont les acides gras et les prostacyclines dépendantes de COX2 (PG12) [170].

2.1.4.PPARγ

PPARγ comme PPARα et PPARβ est un membre de la superfamille des récepteurs nucléaires et un facteur de transcription ligand-spécifique qui a pour fonction d’être un régulateur clé du métabolisme. Il forme un hétérodimère avec les récepteurs X des rétinoïdes (RXR) et se lie en particulier au motif DR-1 de PPAR response elements (PPREs). Il y a deux variants d'épissage, PPARγ1, qui possède une expression relativement ubiquitaire et PPARγ2, dont l'expression est restreinte aux adipocytes matures. Ces variants sont régulés par des promoteurs distincts. Leurs séquences N-terminale sont différentes mais ils gardent les mêmes activités transcriptionnelles. Il est bien établi que PPARγ est un régulateur clé de l'adipogenèse. Il est exprimé dans les adipocytes, le colon et les cellules hématopoïetiques mais moins dans les macrophages, les ostéocytes, les cellules endothéliales, le placenta, le rein, le foie, les muscles squelettique et lisse, le pancréas et l’intestin grêle. Le rôle de PPARγ

dans les macrophages implique la lutte contre l'inflammation, l'absorption et le transport inverse du cholestérol. Le grand intérêt de la recherche sur PPARγ n’est pas seulement dû à son fort niveau d'expression dans le tissu adipeux, mais également à son rôle important dans l’ adipogenèse [172].

Ses ligands naturels sont les acides gras et leurs dérivés (eicosanoides, prostaglandines). Ainsi que les ligands synthétiques sont les thiazolidinediones (glitazones), et les AINES (ibuprofène, indométacine).