Hcy et maladies cardio-vasculaires

3.1. MCV chez l’homme

En 1976, Wilcken et al. [56] ont suggéré une association entre les niveaux d'homocystéine circulante et les maladies cardiovasculaires (MCV). Clarke et al. [57] ont démontré dans une étude cas-témoins que l'association avec les MCV est indépendante des facteurs de risque classiques, comme le tabagisme, l'hypercholestérolémie et l'hypertension artérielle. Ces résultats ont été ensuite reproduits par plusieurs études de cas-témoins, et dans la première méta-analyse de toutes ces études par Boushey et al.[58] où a montré qu’une augmentation de la concentration d’Hcy de 5 µmol/L est associée aux maladies cardiovasculaires avec un odds ratio (OR) de 1,6 [intervalle de confiance 95 % (IC) 1,3 à 1,9]. En effet, cette méta-analyse suggère que l’augmentation du risque de maladies coronariennes avec une homocystéine plus élevée de 5 µmol/L, est comparable à celui d'un taux de cholestérol de 0,5 mmol/L plus élevé [59].

La régulation de la production d'oxyde nitrique vasculaire par l’oxyde nitrique synthase endothéliale (eNOS) peut influencer l'athérogènes et la thrombose. En effet, l'expression de

l’eNOS dans l'endothélium vasculaire est déterminée en partie par méthylation de l'ADN et par des modifications des histones [60].

La plupart des études indiquent qu’une hyperhomocystéinémie est associée à des altérations dans le métabolisme des lipides et peut jouer un rôle dans la pathologie vasculaire [61-63], et des études ultérieures suggèrent que des altérations épigénétiques peuvent jouer un rôle dans ces processus [64, 65]. De plus, dans notre laboratoire, Guéant-Rodriguez et al.[66], ont démontré une association entre l’hyperhomocystéinémie modérée et la dysfonction systolique ventriculaire gauche (DSVG) et plus spécifiquement avec la fraction d’éjection ventriculaire gauche chez 709 patients recrutés de manière consécutive lors de la réalisation d’une angiographie coronaire diagnostique et groupés en fonction de la présence ou non de lésions des artères coronaires. L’analyse de régression confirme l’association significative de l’Hcy avec la FEVG. C’est-à-dire, la fraction d’éjection est un déterminant de l’homocystéine chez les patients avec une dysfonction ventriculaire gauche, indépendamment de la maladie coronaire, cela peut expliquer le rôle néfaste de l’homocystéine dans les maladies cardiovasculaires.

1.1. MCV chez l’animal

Des études réalisées chez l'animal suggèrent que l'homocystéine altérerait les propriétés élastiques de la paroi artérielle. Des études récentes ont évoqué la possibilité d'interaction de l'homocystéine avec les médiateurs physiologiques de la matrice endothéliale par l'intermédiaire de mécanisme oxydatif et d'une diminution de l'activité biologique du monoxyde d'azote conduisant à un dysfonctionnement endothélial avec effets de proathérosclérose [67-69].

Plus récemment, une étude menée dans notre laboratoire par mon prédécesseur, Maira Moreno a montré pour la première fois, un lien entre l'insuffisance cardiaque (développement d'une cardiomyopathie chez le raton) et la carence maternelle pendant la grossesse et l’allaitement de donneurs/précurseurs méthyliques (folates et vitamine B12). L'hypertrophie cardiaque qui a été observée dans cette étude résulte d’une altération de l'oxydation d'acides gras et du métabolisme énergétique comme conséquence d’une synthèse et d’une importation altérée du principal transporteur de la carnitine : OCTN2 [70]. Le résumé de ces résultats est montré ici : (figures 4, 5, 6, 7,8 et 9)

• Les ratons carencés sont nettement plus petits à la naissance par rapport aux ratons nés d’une mère non carencée.

Figure 4. Différents stades du développement (J13, J21) des ratons soumis à un régime déficient en groupement méthyles

Au niveau histologique, dans ce modèle nutritionnel, la carence en folates et en vitamine B12 induit une augmentation de l’épaisseur des parois du myocarde chez les ratons carencés par rapport aux témoins (Figure 5).

Témoin Carencé VD VG _VG VD 800µ m 800µ m Témoin Carencé VD VG _VG VD 800µ m 800µ m

Figure 5. Coupes du cœur de ratons âgés de 21 jourset nés de mère ayant reçu un régime normal (gauche) ou un régime carencé (droite). Ventricule droit (VD) Ventricule gauche (VG).

En plus la tomographie à émission de positrons (PET) a montré que la cavité du ventricule gauche chez le raton carencé est plus petite par rapport au témoin (Figure 6). Ces résultats sont en accord avec l’analyse histologique qui montre une augmentation de l’épaisseur des parois du myocarde du ventricule gauche, ce qui conduit à une réduction du diamètre de la cavité. Ceci confirme la présence d’une hypertrophie cardiaque du ventricule gauche.

Témoin ED ES ED ES Axe-court Axe-Long Horizontal Axe-Long Vertical Carencé médian basal apical 100% 0% Témoin ED ES ED ES Axe-court Axe-Long Horizontal Axe-Long Vertical Carencé médian basal apical 100% 0%

Figure 6. Analyses fonctionnelle du cœur de rats témoin et carencé en utilisant la tomographie à émission de positrons.

Au même temps, les animaux carencés ont une baisse significative des concentrations plasmatiques en carnitine libre, totale et acétylcarnitine. En revanche, il y a une augmentation significative des acylcarnitines à chaines moyennes, courtes et longues chez les animaux carencés par rapport aux témoins (Figure 7).

Figure 7. Concentrations plasmatiques en dérives de carnitine chez les ratons. Valeurs : Moyenne ± écartypes (Différence significative *p<0,05 ; ***p=0,001), ANOVA, n=8

Aussi l’analyse immunohistochimique du principal transporteur de carnitine dans les cardiomyocytes (OCTN2) a montré une diminution de la concentration de ce transporteur OCTN2 chez les animaux carencés.

Témoin

Carencé

DAPI _OCTN2

DAPI ^{OCTN2 Merge}

Merge

500µm

Témoin

Carencé

DAPI _OCTN2

DAPI ^{OCTN2 Merge}

Merge

500µm

Figure 8. Détermination de l’expression d’OCTN2 par analyse immunhistochimique chez les ratons. Les images ont été prises à partir d’un microscope Leica (objectif x4).

Par ailleurs l’étude des activités des enzymes de la chaîne respiratoire montre une diminution de l’activité des complexes I et II chez les animaux carencés, mais cette diminution est plus marquée pour le complexe I. Ces résultats sont en accord avec les résultats obtenus par les oxygraphies (Figure 9).

Figure 9. Activité enzymatique des complexes de la chaîne respiratoire dans le cœur de ratons de 21 jours. (*P<0, 05), ANOVA n=20