Muscle squelettique et cardiaque

Au niveau cardiaque SIRT1 peut avoir à la fois une localisation cytoplasmique ou nucléaire selon les stimuli du stress [224]. Sa fonction principale dans le muscle est la régulation de la

β-oxydation en conditions de jeûne. En effet, le jeûne déclenche l’expression de SIRT1 dans le muscle squelettique, et conduit à la désacétylation de PGC-1α, condition indispensable pour que ce dernier soit actif et co-active les récepteurs nucléaires impliqués dans la β-oxydation [222]. Chez la souris, les activateurs de SIRT1 : resveratrol et SRT1720 stimulent également la β-oxydation et la biogenèse mitochondriale dans le muscle squelettique par activation de la désacétylation de PGC-1α [223, 225]. D’autre part SIRT1 semble être un médiateur de la biogenèse mitochondriale dans le muscle induite par l’adiponectine [226]. Ceci peut avoir une influence dans le développement de l’insulino-résistance chez les sujets obèses.

En dehors de ses fonctions sur le métabolisme lipidique, SIRT1 est impliqué dans la croissance cellulaire en augmentant la taille des cardiomyocytes [227]. Alcendor et al [103], ont étudié dans un modèle cellulaire, l’effet des inhibiteurs de SIRT1 sur des cardiomyocytes soumis à des conditions de stress, et ils ont observé une prédisposition à la mort des cardiomyocytes, mais une diminution de l’hypertrophie. Sous conditions de stress, SIRT1

favorise la croissance des cardiomycytes. Ces observations sont en accord avec des autres travaux qui montrent une augmentation de l’expression de SIRT1 dans le cas d’une hypertrophie ou d’une insuffisance cardiaque [228, 229]. Par ailleurs une augmentation de l’expression de SIRT2 faible ou modérée (2.5–7.5 plus de la normale) est protective contre l’hypertrophie, l’apoptose ou l’insuffisance cardiaque, tandis que, une surexpression plus importante (+ 12.5) est délétère est conduit à une dilatation des cavités et à une insuffisance cardiaque [103]. A contrario, une sous-expression de SIRT1 diminue la taille de l’infarctus et améliore la fonction cardiaque [230].

Ces phénotypes ont également été observés chez des souris transgéniques exprimant PGC-1α

dans le cœur. [103, 222].

Dans le cœur, la masse mitochondriale est également contrôlée par PGC-1α et il est important de maintenir la fonction cardiaque en réponse à une variété de stress. De la même façon que dans le foie, PGC-1α augmente le taux d'oxydation des acides gras qui sont importants dans des conditions de jeûne et lors de la période néonatale. Dans des cellules musculaires en culture, SIRT1 semble être impliqué dans les premières étapes de la différenciation de ces cellules en interagissant avec des facteurs myogéniques. Un des mécanismes par lesquel SIRT1 exerce ces effets est la désacétylation de PGC-1α. Conformément à l'activation de SIRT1, PGC-1α est desacétylé lors du jeûne et dans des conditions de taux de glucose faible pour induire l’activation de toute une batterie de gènes impliqués dans l'oxydation mitochondriale des acides gras. Il serait également intéressant d'étudier si les effets bénéfiques de PGC-1α dans la dégénérescence musculaire sont également améliorés par l’activation de SIRT1.

Au total, ces observations renforcent l’idée que SIRT1 est une molécule croissance et pro-survie pour les cardiomyocytes et donc son expression, pourrait être contrôlée, soit par des inhibiteurs ou par des stimulateurs de SIRT1, afin d'obtenir ses effets désirables.

Au cours du développement, les modifications du métabolisme des monocarbones liées à une malnutrition peuvent être délétères autant pour la mère que pour le nouveau-né. De plus, les conséquences à long terme d’une carence en période gestationnelle et périnatale sont mal connues, notamment en ce qui concerne les pathologies cardiaques. Les pathologies cardiaques sont aujourd'hui la première cause de mortalité dans les pays développés, en France elles sont à l’origine de près de 170 000 décès chaque année (32 % des décès, dont près de 10 % surviennent avant 65 ans). Les données épidémiologiques recueillies au cours de ces trente dernières années ont suggéré que des facteurs biologiques pouvaient être associés à l’augmentation du risque de développer une pathologie cardiovasculaire. Parmi ceux-ci, un intérêt croissant a été porté sur les niveaux élevés de l'homocystéine dans le plasma (hyperhomocystéinémie). Les premières observations cliniques ayant permis d’évoquer un lien entre hyperhomocystéinémie et maladies cardiovasculaires furent celles de jeunes adultes présentant une hyperhomocystinurie héréditaire. Ces malades qui ont des teneurs plasmatiques d’homocystéine très élevées présentent fréquemment des accidents vasculaires thromboemboliques liés à une athérosclérose précoce. Depuis une décennie, des nombreux travaux expérimentaux et cliniques, tentent de préciser les relations existant entre une hyperhomocystéinémie modérée et la survenue des maladies cardiovasculaires. Il existe des données contradictoires sur le rôle de l’hyperhomocystéinémie comme facteur de risque de la maladie coronarienne. L’hyperhomocystéinémie représente une augmentation du risque relatif faible, inférieur à 2. Cependant, l’hyperhomocystéinémie semble être significativement corrélée à la survenue de complications et à la survie des patients. Par ailleurs, l’homocystéine est impliquée dans la production de radicaux libres, dans la peroxydation lipidique et dans la prolifération des cellules musculaires lisses. Dans notre laboratoire, nous avons montré une association entre l’hyperhomocystéinémie modérée et la dysfonction systolique ventriculaire gauche (DSVG) et plus spécifiquement avec la fraction d’éjection ventriculaire gauche chez 709 patients recrutés de manière consécutive lors de la réalisation d’une angiographie coronaire diagnostique et groupés en fonction de la présence ou non de lésions des artères coronaires. L’analyse de régression multiple confirme une association significative de l’Hcy avec la fraction d’éjection du ventricule gauche (FEVG). Nous avons montré que la fraction d’éjection est un déterminant de l’homocysteine chez les patients avec une dysfonction ventriculaire gauche, indépendamment de la maladie coronaire, cela peut expliquer le rôle néfaste de l’homocysteine sur les maladies cardiovasculaires. Le rôle de l’homocystéine comme cause ou conséquence des maladies cardiovasculaires n’est pas connu à ce jour.

Pour répondre à cette question, nous avons mis en œuvre un modèle nutritionnel de rates adultes carencées en donneurs de groupements méthyles (vitamines B12, B2, folates et choline) avant la gestation. Ces micronutriments participent à la régulation de différentes enzymes impliquées dans le métabolisme de l’homocysteine. Afin de nous placer dans un contexte de physiopathologie, proche de la situation clinique évaluée, nous avons choisi d’alimenter les rates avec un régime carencé un mois avant la mise en accouplement et de poursuivre ce régime pendant la période d’allaitement. Ensuite, nous avons comparé les répercussions d’un tel régime sur le myocarde des ratons âgés de 21 jours. Cette étude, contrairement aux travaux menés sur des souris génétiquement modifiées, notamment l'invalidation du gène de la cystathionine béta-synthase, conserve les caractéristiques génétiques et donc se rapproche d'une situation de malnutrition pendant les périodes gestationnelles et de l'allaitement.

Nous avons évalué les répercussions métaboliques et fonctionnelles du régime sur les tissus myocardiques et hépatiques, chez le nouveau-né à 21 jours.

Au niveau métabolique, nous avons étudié les activités enzymatiques du métabolisme de l’Hcy : MTHFR et Méthionie synthase ; les métabolites du cycle de l’homocystéine : SAM et SAH, et les effets potentiels de l’Hcy en aval du cycle de l’Hcy sur le métabolisme lipidique, sur le métabolisme énergétique et sur la carnitine.

Partie 1 : Effets de la carence en groupement méthyles sur la dysrégulation de la bêta