Le motif cyclopropanique

3.3.1.1 Généralités

En tant que plus petit carbocyle, le motif cyclopropanique présente une tension de cycle importante qui lui confère des propriétés structurelles, électroniques et chimiques uniques.263

En effet, les liaisons C-C d’un cyclopropane possèdent un caractère plus proche de celui d’une liaison double que de celui d’une liaison simple, ce qui lui apporte une réactivité particulière. De plus, la structure tridimensionnelle rigide du motif cyclopropanique permet une bonne définition spatiale des substituants. Au vu des propriétés intrinsèques du motif cyclopropanique,

il n’est pas étonnant que ce dernier soit présent dans de nombreuses molécules naturelles et synthétiques.

3.3.1.2 Le motif cyclopropanique dans la nature

Différents produits naturels complexes contenant un motif cyclopropanique ont pu être isolés à partir de plantes, de champignons ou de microorganismes.264,265 _{Ces derniers}

appartiennent à plusieurs classes de molécules telles que les terpènes, les stéroïdes ou les alcaloïdes par exemple. Dans de nombreux cas, les composés isolés présentent des activités biologiques intéressantes diverses (Figure 31). On peut citer par exemple l’Hypocoprine C, un sesquiterpène isolé du champignon H rostrata aux propriétés antibactériennes266 _{et la (+)-}

Ptaquiloside isolée de la fougère P. aquilinum aux propriétés anticancéreuses.267

L’Euphorbactine, un diterpène à la structure sans précédent, dans laquelle 5 cycles sont fusionnés, a pu être isolée de la racine E. micratina et a présenté une activité d’inhibition de la protéase du VIH-1.268 _{Deux autres exemples intéressants sont ceux du Klyflaccistéroïde E, un}

stéroïde issu du corail K. flaccidum aux propriétés cytotoxiques269 _{et de l’alcaloïde}

Jawsamycine, comportant quatre motifs cyclopropaniques, produit par la bactérie S. fervens HP- 891 aux propriétés antifongiques.270

Figure 31. Exemples de produits naturels comportant un ou plusieurs motif(s)

3.3.1.3 Le motif cyclopropanique dans les composés d’intérêt pharmaceutique

L’intérêt d’introduire un motif cyclopropanique dans la structure d’une molécule biologiquement active a été réalisé dans les années 1960, notamment suite à la synthèse de la naltrexone, un antagoniste des opiacés.271 _{Depuis, ce motif n’a cessé de prendre de l’ampleur}

dans le secteur pharmaceutique et est désormais quasiment systématiquement considéré dans les études de relation structure-activité (SAR).272 _{En effet, il a été montré en 2014 que le}

cyclopropane était le 10ème _{carbocycle le plus retrouvé dans les composés d’intérêt}

pharmaceutique.273 _{Ce grand succès est dû au fait que ses caractéristiques singulières permettent}

souvent d’améliorer les propriétés pharmacocinétiques d’une molécule active. Ainsi, le motif cyclopropanique peut influer sur différents paramètres cruciaux dans le développement d’un candidat médicament dont quelques exemples seront présentés ci-dessous (Figure 32).

Le motif cyclopropanique est souvent utilisé en tant que bioisostère d’une double liaison, d’un cycle aromatique ou du groupement gem-diméthyle. Lors du développement d’un composé actif pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, le remplacement de ce dernier (composé A) par un cyclopropane (composé B) a permis une augmentation spectaculaire de l’activité.274 _{Le cliché de diffraction des rayons-X d’un co-cristal entre le composé B et}

l’enzyme cible a montré une interaction quasi-parfaite expliquant ce gain important d’activité. Du fait de sa structure tridimensionnelle, le motif cyclopropanique induit une restriction de la conformation qui peut être bénéfique lorsque celle-ci permet de projeter les groupements pharmacophores d’une molécule dans les sites actifs de la cible. Un bon exemple de cette propriété est le développement de la molécule Tasimelteon, commercialisée sous le nom Hetlioz®_{, pour le traitement de l’insomnie.}275 _{Cette molécule a été conçue par analogie avec la}

mélatonine connue pour réguler le sommeil et le cycle circadien par interaction avec les récepteurs MT-1 et MT-2. Des études de modélisation moléculaire ont montré que les pharmacophores importants à l’activité étaient le groupement méthoxy ainsi que le groupement amide (groupements en bleu) et qu’une distance de six carbones entre ces deux motifs donnait des résultats optimaux. L’introduction d’un cyclopropane comme lien entre ces deux groupements ainsi que la rigidification apportée par l’introduction d’un motif dihydrobenzofurane plutôt qu’un 5-méthoxy-indole ont permis de contraindre la molécule dans

une configuration donnée et d’ainsi mieux combler les poches formées par les sites actifs de la cible.

Figure 32. Exemples d’amélioration des propriétés pharmacocinétiques par incorporation d’un

motif cyclopropanique dans une molécule

Le motif cyclopropanique est également souvent utilisé pour limiter la métabolisation d’un composé actif par les esterases et les cytochromes. C’est dans cette optique qu’a été développé l’antiagrégant plaquettaire de troisième génération Prasugrel (Effient®_{), approuvé par}

la FDA (Food and Drug Administration) en 2009.276 _{En effet, son prédécesseur le Clopidogrel}

une perte d’activité. L’introduction d’une cétone cyclopropylique a permis de supprimer cette voie de désactivation pour favoriser la formation du métabolite actif obtenu par ouverture du thiophène.

Finalement, le motif cyclopropanique peut également avoir une influence sur l’administration d’un médicament. En effet, le remplacement du groupement éthyle du composé C par un cyclopropane a permis d’améliorer grandement son absorption orale tout en conservant ses propriétés bioactives.277 _{Ainsi en 2014, l’anticancéreux Olaparib (Lynparza}®_{) a pu être}

commercialisé sous forme orale, facilitant grandement la prise du traitement.

Les exemples présentés précédemment ne sont qu’un infime échantillon de molécules actives possédant un motif cyclopropanique : de nombreux autres exemples d’amélioration des propriétés pharmaco-cinétiques suite à l’introduction de ce dernier existent dans la littérature. Pour conclure, le motif cyclopropanique est un outil important pour les chimistes médicinaux lors de la recherche de nouveaux candidats médicaments.