Modulation de l’hémostase par la tique

Comme vu précédemment, le système hémostatique est constitué d'un véritable réseau

de facteurs, et l'activation de chacune des voies peut se produire de multiples façons. Les

tiques sont donc confi'ontées à un problème de redondance, puisqu'il ne s'agit pas d'inhiber

spécifiquement un des facteurs, sans quoi une autre voie est capable de mener à la formation

du caillot sanguin. Cependant, la longue évolution tique/hôte a permis aux tiques de faire face

à un tel système, de telle sorte qu'elles produisent plusieurs composés à l'activité anti­

hémostatique.

Inhibition de l'hémostase primaire :

L'inhibition de l'hémostase primaire se produit essentiellement par des molécules

spécifiques qui empêchent les interactions entre plaquettes ou par des enzymes qui bloquent

les activateurs (Valenzuela, 2004). De ce fait, les tiques produisent des inhibiteurs variés en

fonction de l'activateur en question. Citons à ce titre l'apyrase, qui hydrolyse l'ADP

{Ornithodoros moubata, Ribeiro et al, 1991 ; Ornithodoros savignyi, Mans et al, 1998) ou la

moubatin, un inhibiteur de collagène identifié chez Ornithodoros moubata (Waxman et

Connoly, 1993). L'agrégation en elle-même peut également être inhibée. En effet, O. savignyi

et O. moubata expriment respectivement la savignygrin {Mans et al, 2002b) et la disagregin

{KarczewsM et al, 1994), molécules se liant au récepteur GPEb-IIIa, et ainsi empêchent les

interactions plaquettes/fibrinogène.

Inhibition de la coagulation :

De nombreux facteurs de la coagulation étant des sérines protéases, contrôlées

naturellement pas des inhibiteurs de sérines protéases, il n'est pas étonnant de retrouver de tels

inhibiteurs chez les parasites hématophages. En fonction des structures primaire et

tridimensionnelle ainsi que des mécanismes d'inhibition, ils ont été classifiés en 18 familles

{Laskowski et Qasim., 2000), dont six (notamment les Kunitz et les Serpines) ont été décrites

dans l'hémolymphe ou la salive de tels parasites {Kanost, 1999; Simonet et al, 2002; Pham et

al, 1996).

Divers inhibiteurs actifs au niveau de la coagulation bloquent les facteurs de la voie

commune de la coagulation, ce qui constitue la manière la plus directe de bloquer les deux

voies simultanément. Une stratégie consiste à inhiber le fXa, tandis qu'une autre bloque

directement la thrombine, avec comme résultat dans les deux cas une inhibition de la

formation du thrombus d'une part, et de la boucle de rétroaction d'autre part.

Le T AP {tick anticoagulant peptide), isolé à partir de la salive de O. moubata, est un

inhibiteur spécifique du fXa {Waxman et al, 1990). Des inhibiteurs de thrombine ont été

décrits dans les glandes salivaires de A. americanum (Americanin; Zhu et al, 1997), B.

microplus (Hom et al, 2000) et H. longicomis (Madanin,' Iwagana et al, 2003). Il existe

aussi certains inhibiteurs, comme l’amblin, purifié à partir de l'hémolymphe de Amblyomma

D'autres inhibiteurs ciblent des facteurs de la voie extrinsèque. Deux protéines de

glandes salivaires ont été isolées chez Omithodoros savignyi, la BSAPl et BSAP2. Leur cible

demeure cependant encore inconnue, même si l'inhibition du fVIIa a pu être écartée

{Ehehauer et al, 2002) Ixolaris {Ixodes scapularis) se lie au £X(a) de façon à inhiber son

activation par le complexe facteur tissulaire - fVlIa (Francischetti et al, 2002). Penthalaris,

isolée également chez I. sccqmlaris, est une protéine à 5 domaines kunitz. Elle inhibe

l'activation du fX par le complexe facteur tissulaire - fVTIa, par liaison au fX ou au fXa

{Francischetti et al, 2004).

Il existe également des inhibiteurs de facteurs de la voie intrinsèque, bien que ceux-ci

soient visiblement plus rares. L'Haemaphysalin est un inhibiteur de type kunitz découvert

chez Haemaphysalis longicornis {Kato et al, 2005a). Cette molécule est capable de se lier au

fXII(a), ce qui empêche les étapes d'activation des composés du système contact {Kato et al,

2005b).

A ce jour, bien que la cible de ces inhibiteurs a souvent pu être identifiée, leurs

mécanismes d'action demeurent encore relativement peu connus. Ixolaris est à ce titre

probablement l'inhibiteur le mieux décrit. Ixolaris est une protéine de type BPTI, contenant 10

cystéines, similaires à d’autres membres de la famille de protéines kunitz II a été démontré

dans un premier temps que cette protéine inhibe l’activation du fX par le complexe facteut

tissulaire - fVTIa {Francischetti et al, 2002). Une seconde étude a pu élucider le fait qu’elle

se lie au niveau de l’exosite du fXa et non dans le site actif, contrairement au TFPI (Fig.9).

Cet exosite correspond en réalité au site de fixation de l’héparine HBE {heparin binding

exosite) sur le fXa {Monteiro et al, 2005). Ixolaris se lie également au fX via son second

domaine kunitz, atypique dans le sens qu’il contient seulement 4 cystéines à la place des 6

attendues dans un domaine kunitz classique. Ainsi, de façon similaire au TFPI, l’inhibiteur

forme un complexe quaternaire avec le fX(a), le facteur tissulaire et le fVlIa, de façon à

inhiber l’activation du fX. Ce mécanisme d’action semble très effectif en raison du fait que

l’action du complexe facteur tissulaire - fVIIa est inhibée indépendamment de la production

du fX activé, donc précède la formation du caillot sanguin. Le TFPI quant à lui ne peut se lier

qu'au fXa, i.e. quand la coagulation est déjà entamée {Price étal, 2004).

Inhibition de la fîbrinolyse :

Peu de molécules de tiques ont été décrites comme inhibiteurs de la fibrinolyse à ce

jour, probablement en raison du fait que les tiques produisent déjà suffisamment de composés

anti-coagulants au cours du repas sanguin pour qu'aucun caillot ne se forme. Ceci constituait

une première hypothèse quant à l'absence d'activité fibrinolytique dans les glandes salivaires

de Ornithodoros moubata, alors qu'un activateur de plasminogène était présent dans l'intestin,

l'utérus, les œufs et le liquide des glandes coxales (Hellmann, 1967). Cependant, plusieurs

protéines à action fibrinolytique ont été découvertes récemment. Deux séquences ont été

isolées chez I. scapularis à partir d'une banque de cDNA de glandes salivaires. Les études ont

montré que la salive de I. scapularis possède une action fibrino(geno)lytique, et en raison

d'une similarité avec des métalloprotéases du venin de serpent d'une part, et d'une inhibition

de l'hydrolyse en présence d'un chélateur de calcium, typique des métalloprotéases d'autre

part, cette activité a été mise en relation avec la présence des deux séquences découvertes

{Francischetti et al, 2003). Enfin, un inhibiteur de TAFI {Thrombin Activatable Fibrinolysis

Inhibitor) a été mis à jour chez Rhipicephalus bursa. Cet inhibiteur, nommé Tick

Carboxypeptidase Inhibitor (TCI), se lie au TAFI de façon à stimuler la fîbrinolyse , celui-ci à

une action carboxypeptidase puisqu'il digère des résidus en C terminal de la fibrine (Arolas et

al, 2005).

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