Le déroulement de l’hémostase secondaire

La coagulation est une cascade de réactions enzymatiques aboutissant à la formation de

la fibrine, suite à la digestion du fibrinogène par la thrombine. Cette cascade est schématisée

sur la figure 13.

4.2.2.1 La conception classique du phénomène de coagulation

La conception classique du phénomène de coagulation comportait 2 voies d'activation

(Hoffman, 2003) menant à l’activation de la thrombine.

La voie extrinsèque est déclenchée lors d'une blessure vasculaire, par exposition du

facteur tissulaire des cellules endothéliales endommagées au flux sanguin. Ce facteur

tissulaire peut alors s'associer puis activer le facteur VII circulant {Bevers et al, 1993). Cette

voie se nomme aussi voie du facteur tissulaire.

La voie intrinsèque s'amorce via un système dit "contact". Le fXII se lie sur une

surface chargée négativement où il est activé et peut activer la prékallikréine en kallikréine.

L'activation de ce système dit "kallikréine-kinine" se poursuit par l'activation réciproque du

fXII et de la prékallikréine {Citarella et al, 1997). Le fXIIa va cliver et activer le fXI, et la

kallikréine clive un précurseur (HMWK) pour former de la bradikinine, impliquée dans

l'inflammation {Regoli et Barabe, 1980). Le fXIa va alors activer le fIX qui, en présence de

phospholipides et de calcium, va se lier à son cofacteur (le fVlIIa) afin de former le complexe

tenase (Price et al, 2004). Cette voie se nomme aussi voie de contact.

Les deux voies convergent vers l'activation du fX qui va transformer la prothrombine

inactive en thrombine. Egalement en présence de phospholipides et de calcium, le cofacteur

Va se lie au fXa pour former le complexe prothrombinase permettant une plus grande

production de thrombine.

4.2.2.2. La conception actuelle du phénomène de coagulation

La conception duelle de la coagulation, décrite ci-dessus, correspond en fait aux

processus de coagulation in vitro et est très utile pour l’exploration de la coagulation.

Cependant, le déroulement de la coagulation in vivo ne respecte pas cette distinction voie

intrinsèque - voie extrinsèque.

Dans la conception actuelle, il est admis que l'élément déclenchant la coagulation in

vivo est l'expression de facteur tissulaire (FT) à la surface des cellules (monocytes, cellules

endothéliales voire fibroblastes). Le FT s'associe alors au fVII circulant, ce qui permet

l'activation de ce dernier. Il est à noter que la présence de calcium est essentielle dans les

processus d'activation des différents zymogènes impliqués.

Le complexe FT-Vn hydrolyse le facteur X en Xa. Les molécules de fXa formées

hydrolysent alors le facteur VII présent dans le complexe {FT-VII}, ce qui constitue une

boucle de rétroaction positive. Le fXa forme alors, en présence de F3P et de calcium, le

complexe prothrombinase, capable d’hydrolyser la prothrombine en thrombine (facteur Ha).

L’activation du facteur X par le complexe FT-VTIa est très rapide (environ 30 secondes chez

les individus sains). Cette voie constitue le "starter" de la coagulation permettant la génération

des premières molécules de thrombine.

Une partie des molécules de thrombine formées est impliquée dans des boucles de

rétrocontrôle positives, qui activent d'une part les plaquettes, mais également plusieurs

facteurs de la cascade de coagulation. En effet, la quantité de fXa généré via la voie

extrinsèque est au départ minime, mais néanmoins suffisante pour permettre la production

d'une faible quantité de thrombine, qui servira à activer les cofacteurs V et VIII ainsi que le

facteur XI (Price et al, 2004).

Le fXI peut être activé par la thrombine, comme décrit précédemment, ou bien par

l’action des autres facteurs de contact, c’est à dire le fXII, la prékallicréine et le kininogène de

haut poids moléculaire. Cependant, dans le schéma actuel de la coagulation in vivo, /e système

contact parait jouer un rôle limité. L'activation de ce système contact peut être déclenchée par

le contact du facteur XII avec une surface chargée négativement hydrophobe ou certains

composés biochimiques. Un déficit même complet en l'un des ces 3 facteurs ne provoque pas

d’hémorragie grave, contrairement à la déficience du facteur XI. De ce fait, le facteur XI

participe principalement à la coagulation par une boucle de rétro-activation via la thrombine.

Le facteur Xla permet l’activation du facteur IX et aboutit à l’activation du facteur X.

Outre par l’action du fXIa, le facteur IX est aussi activé par le fVIIa {Bauer et al,

1990). Il s’agit plus exactement de la principale voie d’activation du facteur IX appelé la

boucle Josso. Le fIXa, en présence de F3P et de Ca^^, va se lier au fVnia pour former le

Fibnnoseae MoDoméics de fibrine Fibrine Insrabk Fibrine STahUi5.êe

il

T

FHa

^{Ubénaon des} Flbrmopeptides A et B

D FXma

Figure 14 La fibrinoformation (Physiologie de l’hémostase, Pr JF Schved, Faculté de Médecine Montpellier-

Nîmes, http;//www. med.univ-montp 1 .fir/espace-peda/enseignements_non_proteges/cycle_2/dcem

1/mod-base/mbl/hematologic/physio_hemostase/cours/physiologie-hemostase_sept2004.pdf). Boules jaunes: domaine

D; boules bleues: domaines E; fila : thrombine; fXlIla: facteur Xlll activé. Des liens covalents (jaunes) sont

établis par le fXllIa entre les chaînes de fibrine.

complexe prothrombinase. L’activation du facteur IX est lente (quelques minutes) à se mettre

en place, mais cette voie est prépondérante quantitativement dans la génération de thrombine.

Si la voie extrinsèque a un rôle de starter de la coagulation, la voie intrinsèque permet

la génération suffisante de thrombine pour assurer la formation du caillot. La coagulation

étant régulée par des boucles de rétroaction positives impliquant la thrombine, le taux de

celle-ci atteint rapidement un niveau élevé de telle sorte qu'un système inhibiteur doit se

mettre en place. Il existe des inhibiteurs anti-thrombiques, permettant de réguler la

coagulation. Parmi ces régulateurs, l’antithrombine EU, une serpine, joue son rôle d’inhibiteur

de la coagulation en inhibant principalement la thrombine par formation d’un lien covalent

irréversible.

4.2.2.3. La transformation du fibrinogène en fibrine

Une fois activée, la thrombine va cliver le fibrinogène soluble en fibrine, permettant

de consolider le caillot de plaquettes et d'érythrocytes produit lors de l'hémostase primaire et

de former un thrombus rouge {Jackson et Nermerson, 1980). Le fibrinogène est constitué de

deux domaines D ainsi que d'un domaine E central (figure 14). La catalyse du fibrinogène par

la thrombine libère 2 petits peptides de poids moléculaires respectifs 2 et 2,4 kDa ; les

fibrinopeptides A et B. En perdant le fibrinopeptide A puis le fibrinopeptide B, le fibrinogène

expose ainsi des sites de polymérisation sur le domaine E, qui peuvent se lier de manière non

covalente aux domaines D de monomères de fibrine adjacents, amorçant leur polymérisation

et formant un premier réseau ou polymère soluble de fibrine.

Le fXin, activé par la thombine, catalyse quant à lui les liaisons covalentes entre les

chaînes des domaines D des différents monomères dans le polymère en croissance (Nesheim,

2003), ce qui a pour conséquence de stabiliser le caillot. La formation d'un réseau de fibrine

qui emprisonne les globules rouges conduit à la formation du thrombus rouge définitif

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