MECANISMES IMPLIQUES DANS LES PHASES INITIALES DU DEVELOPPEMENT TUMORAL

Dans le CaP, il n’existe pas de mutations d’un gène phare à l’origine du processus de l’oncogenèse. On retrouve plutôt des modifications d’expression de gènes qui peuvent expliquer partiellement le processus néoplasique. Récemment découvert, le gène de fusion TMPRSS2-ERG intervient certainement dans le mécanisme mais ne l’explique pas à lui seul.

METHYLATION DE GSTP1

L’hyperméthylation est un événement précoce de la carcinogénèse. En favorisant une hyper condensation de la chromatine, celle-ci bloque l’accessibilité de la chromatine aux facteurs de transcription et empêche la transcription des gènes cibles (34). GSTpi ou GSTP1, codant pour la glutathion-S-transférase est le premier gène étudié, dont l’expression est réprimée par hyperméthylation dans le cancer de la prostate. L’hyperméthylation des îlots CPG du promoteur GSTP1, est observée dans 90% des adénocarcinomes prostatiques, 70% des néoplasies intra-prostatiques (PIN) de haut grade et

jamais dans l’épithélium normal (35)(36). La glutathion-s-transférase est une protéine impliquée dans le mécanisme de détoxification et dans la protection contre le stress oxydatif. La perte de l’activité de GSTP1 par méthylation augmente le risque de dommages de l’ADN et sensibilise les cellules aux phénomènes de carcinogénèse induits par l’alimentation, les oxydants et par l’inflammation (37)(38). La méthylation de GSTP1 peut être utilisée comme un marqueur de diagnostic du cancer de la prostate (35).

NKX3.1

Les délétions partielles du chromosome 8 sont fréquemment retrouvées dans les cancers de la prostate. La délétion 8p est un évènement précoce de la carcinogénèse prostatique observée au stade PIN (39). Parmi les gènes localisés en 8p, on retrouve le gène NKX3.1, codant pour une protéine homebox impliquée dans la morphogénèse des canaux prostatiques et dans la différenciation et l’acquisition des fonctions sécrétoires par les cellules épithéliales prostatiques. La protéine NKX3.1 est normalement exprimée par l’épithélium prostatique normal, et est absente des PIN et des cellules épithéliales tumorales. Les délétions de la région codant pour ce gène sont observées dans près de 85% des adénocarcinomes prostatiques (40). La diminution de l’expression de NKX3.1 dans les stades précoces de la carcinogénèse prostatique induit la sous-expression de gènes eux-mêmes impliqués dans la carcinogénèse prostatique comme PTEN (41).

GENE DE FUSION TMPRSS2-ETS

En 2005, le gène de fusion TMPRSS2-ETS a été découvert par l’équipe de Tomlins. Ce gène de fusion place la séquence codante d’un facteur de transcription de la famille ETS sous le contrôle du récepteur des androgènes par l’association avec la région promotrice du gène TMPRSS2. Le variant le plus fréquemment retrouvé implique 2 gènes situés sur le chromosome 21: TMPRSS2 et ERG. Ce gène de fusion est retrouvé dans environ 70% des adénocarcinomes prostatiques (42). Les gènes de la famille ETS codent pour des facteurs de transcription intervenant dans les voies de signalisation régulant la croissance cellulaire, la différenciation, la réponse au stress et la tumorigénèse (43).

Le gène TMPRSS2 code pour la sérine protéase transmembranaire 2 qui est une protéine multimère à domaine sérine-protéase contrôlée par les androgènes. Elle est fortement exprimée au niveau de la prostate (44) et sa surexpression a été observée dans environ 40% des adénomes prostatiques (45). Le gène TMPRSS2 possède dans ses promoteurs des séquences androgénodépendantes. Sous l’influence d’une stimulation androgénique, l’activation d’ERG par la fusion TMPRSS2-ERG est responsable de la surexpression des facteurs de transcription ETS (46). Il a été proposé que ceci pourrait conduire à une reprogrammation épigénétique, une signalisation de la voie WNT et une répression des voies de l’apoptose (47). Ce phénomène pourrait expliquer l’importance du gène de fusion dans les stades

précoces de la maladie. Cependant, ce gène de fusion n’est pas suffisant pour expliquer l’oncogenèse prostatique.

CELLULES SOUCHES ET CARCINOGENESE

Dans le cancer, les tumeurs se composent d’une grande hétérogénéité cellulaire (morphologique, proliférative et dans l’expression de marqueurs moléculaires). Deux modèles d’oncogenèse ont été proposés pour expliquer cette diversité (48):

Modèle classique :

Toute cellule issue d’un tissu, même si elle est différenciée, peut, à la suite de l’accumulation de mutations dans des gènes oncogènes ou gènes suppresseurs de tumeur, proliférer de façon indéfinie et former un clone tumoral indépendant. Au fur et à mesure de la progression tumorale, le clone le plus agressif et le plus apte à survivre est sélectionné. Dans ce modèle dit classique, il n’existe peu ou pas de hiérarchie entre les différents clones et toutes les cellules peuvent contribuer de manière équivalente à la croissance de la tumeur.

Modèle hiérarchique :

Les cellules souches représentent environ 1% des cellules prostatiques, elles possèdent un potentiel réplicatif illimité. Capables de donner naissance aux différents types de cellules prostatiques, elles peuvent régénérer l’épithélium sécrétoire après un traitement avec des androgènes chez les animaux castrés (26). Bien que les cellules souches soient décrites comme appartenant au compartiment basal, une étude récente montre leur présence dans le compartiment luminal (49). Suite à la dérégulation des voies de signalisation qui contrôlent leur mitose, les cellules souches donnent naissance à des cellules aberrantes mal différenciées : les cellules souches cancéreuses (CSC). Dans ce modèle, les CSC sont les seules à avoir la capacité de proliférer de façon indéfinie et de donner naissance à toutes les autres cellules tumorales. Ces dernières ont un potentiel de prolifération limité. Parmi les altérations responsables de l’apparition des CSC, on peut citer la présence de l’œstrogène et les dérégulations des voies hedghog, ß-catenine et c-Myc.

Actuellement, la méthode expérimentale permettant de définir la présence de CSC dans une tumeur humaine est la transplantation de ces cellules chez la souris immunodéprimée, généralement au niveau du sinus rénal (grand apport en oxygène et en nutriments). Il est alors impératif que la tumeur résultante possède une morphologie similaire à la tumeur originelle, confirmant ainsi la capacité de se différencier vers les différentes lignées cellulaires. Les CSC sont isolées de nouveau à partir de la xénogreffe et retransplantées en série chez d’autres souris pour valider la capacité d’autorenouvellement.

Ces deux théories ne sont pas mutuellement exclusives mais il semble que certains types de tumeurs suivent préférentiellement l’un ou l’autre de ces modèles.