LES MODELES ANIMAUX

Ces modèles sont essentiels pour l’étude des tumeurs cancéreuses car, contrairement aux modèles in vitro, ils conservent certaines caractéristiques physiologiques essentielles pour le développement et la croissance tumorale comme la structure tridimensionnelle, les interactions avec les cellules stromales et l’angiogénèse. De plus, ces modèles sont cruciaux pour l’étude du processus métastatique, particulièrement important dans le cancer de la prostate. Ce processus nécessite plusieurs acteurs biologiques et reste très complexe pour être étudié seulement in vitro. Les modèles animaux existants pour le cancer de la prostate peuvent être classés en deux grandes familles: les animaux «porteurs »

servant d’hôte pour des greffes de tumeurs humaines et les animaux qui développent le CaP d’une façon spontanée.

II.2.1 MODELES ORTHOTOPIQUES

Le micro-environnement tumoral joue un rôle très important dans la croissance tumorale, la réponse aux traitements, ainsi que dans le pouvoir métastatique des cellules cancéreuses. Malgré l’importance et la supériorité des modèles orthotopiques par rapport aux xénogreffes sous-cutanées, ces modèles restent moins utilisés à cause de la difficulté technique de réalisation (chirurgie sous anesthésie, volumes à injecter extrêmement faibles (20µL) et la taille de la prostate de souris).

Des greffes intra-prostatiques ont été effectuées avec les deux lignées les plus utilisés PC3 et LNCaP (184)(185)(186).

Il a été démontré que la lignée LNCaP, qui exige l’utilisation du matrigel pour former des tumeurs en sous-cutané, peut former des tumeurs en intra-prostatique sans matrigel (184). Le modèle orthotopique augmente également la diffusion métastatique des lignées LNCaP, PC3 et ARCaP. Il a été utilisé pour sélectionner des lignées dérivées fortement métastatiques (PC-3–1A, MPC-3–10) ou métastatiques à des organes spécifiques (Pro1, Pro2, Pro3, Pro4).

Néanmoins, ce modèle présente quelques inconvénients, notament la possibilité de fuite des cellules tumorales dans le péritoine après la chirurgie ou au moment de l’injection, le traumatisme du à l'ouverture du péritoine de souris, l’impossibilité de suivre la croissance tumorale des cellules qui n’expriment pas un gène de luminescence ou de fluorescence. Ce modèle prend en compte le micro-environnement tumoral et les caractéristiques histologiques des tumeurs humaines sont relativement bien préservées. Cependant comme dans tous les modèles réalisés chez les animaux immunodéprimés l’inconvénient de ce modèle est l’absence du système immunitaire et l’influence de la physiologie murine.

II.2.2 MODELES DE XENOGREFFES TUMORALES DE CAP HUMAINS

Il s’agit de greffer le matériel tumoral directement chez l’animal. Les xénogreffes les plus pratiquées, sont réalisées chez la souris athymique parce qu’'il n'existe pas de modifications majeures des caractéristiques cellulaires des tumeurs transplantées. La majorité des tumeurs humaines conserve la morphologie, le caryotype, les antigènes et les caractéristiques histologiques des tumeurs primitives après xénogreffe. Cependant, ces tumeurs se développent en situation d'immunodéficience si bien que ce qui relève de l’immunité n’est pas pris en compte.

Malgré les avantages de ces modèles, leur utilité reste limitée dans certains processus biologiques complexes, où le passage dans un modèle in vitro plus simplifié et contrôlable est nécessaire. De plus, l’utilisation de ces modèles reste très lourde et coûteuse. L’ensemble des séries de xénogreffes tumorales du CaP est résumé dans le tableau 5.

Nom Origine Sensibilité aux

androgènes PSA RA PC-82 Prostate + + + PC-295 GL + + + PC-310 Prostate + + + PC-324 RTUP - - - PC-329 Prostate + + + PC-339 RTUP - - - PC-346 RTUP + + + PC-346I PC-346 - + Mutant PC-374 Peau + + + LuCaP 23.1 GL + + LuCaP 23.8 GL + + LuCaP 23.12 Foie + + LuCaP 35 GL + + + LAPC-3 AI RTUP - +/- + LAPC-4 AI LN + + + LAPC-9 AI Méta Os + + + CWR22 AD Méta + + Mutant

MDA Pca-31 Foie ND + +

MDA Pca-40 Foie ND - -

MDA Pca-43 Surrénale ND + +

MDA Pca-44 Peau ND - -

MDA Pca-118 Os - - -

PAC-120 HD Prostate + + +

PAC-120 HID Prostate - + +

HONDA Méta tésticulaire + - +

Tableau 5 : Modèles dérivés des implantations directes des tumeurs du CaP humain.

(Adapté de Van Weerden et al. , 2009. (187) (RTUP : Résection Trans-Urétrale de la Prostate ; GL : Ganglion Lymphatique)

LA XENOGREFFE PC-82

Le modèle PC-82 a été la première xénogreffe de CaP humain développée. Elle a été établie à partir d’un CaP primitif en 1977. Les xénogreffes sous-cutanées sont des carcinomes moyennement différenciés qui poussent lentement, elles sont androgéno-dépendantes et produisent du PAP et du PSA. Le modèle PC-82 a été très utilisé pour l'étude des mécanismes de la croissance tumorale régulés par les androgènes, l'apoptose et la régulation des récepteurs androgéniques (188).

LA XENOGREFFE HONDA

La xénogreffe Honda a été établie au Japon, à partir d'une métastase testiculaire d’un CaP avancé. Ces tumeurs sont des carcinomes mal différenciés qui poussent en sous-cutané chez la souris. Les tumeurs sont androgéno-dépendantes, produisent du PSA et du PAP et expriment le RA. Les tentatives d’établissement de modèles dérivés androgéno-indépendants se sont soldées par des échecs, ce qui limite l'intérêt de ce modèle pour l'étude de ce phénomène important (189)(190).

LA XENOGREFFE CWR22

La xénogreffe CWR22 a été établie à partir d'une tumeur prostatique primitive. Les tumeurs issues de la co-injection d’une suspension de cellules tumorales et du matrigel chez l’animal sont androgéno-sensibles. Elles secrètent le PSA et expriment des récepteurs du facteur de croissance (erbB1/EGFR, erbB2/neu, erbB3). Ces tumeurs sont sensibles à la castration et certaines progressent vers un état d’androgéno-indépendance (191)(192).

LA SÉRIE DE XÉNOGREFFES LUCAP 23

Cette série de xénogreffes de CaP humain chez la souris athymique à été établie en 1991 à partir de prélèvements métastatiques hépatiques et ganglionnaires chez un patient atteint d’un CaP hormono-réfractaire. Elle est sensible aux androgènes et produit du PSA. Après castration, les tumeurs passent par une période d'involution tumorale suivie par une croissance tumorale androgéno-indépendante. Le temps de doublement est très lent et la croissance tumorale ainsi que le taux d'implantation sont limités chez la souris mâle castrée, et nuls chez la souris femelle. Il existe plusieurs lignées dérivées de cette série (193).

LA SERIE DE L’UNIVERSITE D’ERASMUS (SERIE VAN WEERDEN)

Cette série présente 7 lignées tumorales dérivées de CaP primitifs et métastatiques humains, avec des caractéristiques variées en termes d’hormono-sensibilité, d’expression de PSA et de AR en fonction de chaque lignée dérivée : PC-295, PC-310, PC-324, PC-329, PC-339, PC-346 et PC-374.(194). Le taux de prise tumorale est de 81% et aucune métastase n’a été observée.

LA SERIE DE XENOGREFFES LAPC

Cette série de xénogreffes dérive de prélèvements de différents patients atteints de CaP localement avancé ou métastatique. Les prélèvements chirurgicaux de prostate ou de ganglions tumoraux sont directement co-implantés avec du matrigel en S.C. chez des souris SCID. Les xénogreffes LAPC-3, 4, 5 et 8 expriment le PSA à différents niveaux. LAPC-4 et LAPC-9 expriment la forme sauvage de AR et secrètent un taux élevé de PSA. Ces deux derniers sont sensibles à la castration et peuvent progresser vers un état d’andrigéno-indépendance (195).

LA SÉRIE DE XÉNOGREFFES MDA-PCA

Les deux xénogreffes MDA Pca-31 et 40 sont issues de métastases hépatiques, le MDA Pca-43 d’une métastase surrénalienne et la greffe MDA-Pca-44 est issue d’une métastase cutanée. Deux de ces xénogreffes (31 et 43) expriment le PSA et le AR.

Les deux xénogreffes MDA-PCa-118a et MDA-PCa-118b ont été obtenues à partir de métastases osseuses ostéoblastiques d’un patient atteint d’un cancer de la prostate androgéno-dépendant de haut grade. Elles ont été greffées et maintenues chez la souris SCID avec des passages tous les 60 jours. Ces deux xénogreffes poussent également chez l’animal castré et n’expriment pas le AR ni le PSA (196).

LA XENOGREFFE PAC-120,

Le modèle PAC120 a été obtenu chez la souris nude par transplantation en sous-cutané d’un fragment d’un adénocarcinome prostatique. PAC120 exprime la PAP, le PSA et présente le même immuno-phénotype que la tumeur d’origine. La tumeur croît localement chez l’animal, le taux de prise est proche de 100%. Ce modèle a deux variantes : hormono-dépendant et hormono-indépendant. Le modèle hormono-dépendant ne peut être transplanté ni chez le mâle castré, ni chez la femelle. Sa croissance peut être inhibée par castration chirurgicale ou par administration d’un antagoniste de la LHRH. Ce modèle de cancer prostatique peu différencié offre la possibilité d’étudier les mécanismes de la progression tumorale et de l’échappement hormonal (197)(198).

II.2.3 MODELES DE CAP SPONTANES