LES CLASSES DES AGENTS ANTICANCEREUX

LES INTERCALANTS

Ces molécules ont un mécanisme d'action complexe, elles s’intercalent entre 2 paires de bases et perturbent la structure hélicoïdale de l’ADN, empêchant ainsi sa réplication et sa transcription. Les anthracyclines agissent avec l'ADN comme des agents intercalants mais favorisent par ailleurs la formation de radicaux libres toxiques (superoxydes). Le “chef de file” des molécules de la famille des antracyclines est la doxorubicine. La doxorubicine, l’épirubicine et la mitoxantrone ont été utilisées dans le traitement des tumeurs solides notamment le CaP et des hémopathies malignes. C’est la toxicité cardiaque qui est limitante, pouvant survenir jusqu'à plusieurs années après l'arrêt du traitement. En raison de son caractère moins cardiotoxique par rapport aux anthracyclines, La Novantrone® (Mitoxantrone) a été étudiée dans les cancers de la prostate. Sa toxicité est principalement hématologique. Cette molécule a montré un bénéfice clinique significatif sur la douleur par rapport à un traitement par corticothérapie seule.

LES ALKYLANTS

Les alkylants agissent en formant des ponts chimiques entre deux sites d’un même brin d’ADN ou de deux brins d’ADN voisins. Ces ponts vont gêner la réplication de l’ADN. Ils comprennent plusieurs groupes : les oxazophorines et les sels de platine. En terme de taux de réponse, ils sont peu attractifs pour le CRPC et surtout toxiques chez les sujets âgés. On trouve dans cette famille de molécules, les Oxazophorines qui comprennent la cyclophosphamide (Endoxan ®) et l’ifosfamide (Holoxan®), les sels de platine avec le cisplatine® et le carboplatine (Paraplatine®). Dans le CaP, l’agent alkylant utilisé est l’estramustine. L’association de cette molécule au docetaxel est le traitement de référence dans le stade métastatique résistant à la castration. L’estramustine possède un effet synergique avec le docetaxel et elle peut interférer avec les mécanismes de résistance.

LES ANTIMETABOLITES

Les antimétabolites se substituent à des acides aminés ou à des nucléotides. Ce sont des agents phase-dépendants, spécifiques de la phase S. Par ce biais, ils empêchent les synthèses nucléotidiques, et, secondairement, la synthèse des chromosomes, rendant la mitose impossible. Ils peuvent également intervenir sur les systèmes enzymatiques responsables de l'incorporation des acides aminés et des différents précurseurs comme le 5 Fluoro-Uracile (5FU) qui est métabolisé dans la cellule en un dérivé

actif inhibant la thymidilate synthétase, et donc la synthèse des pyrimidines. Son utilisation dans le CaP n’est pas recommandée.

LES INHIBITEURS DES TOPO-ISOMERASES

Les topoisomérases régulent les enroulements de la double hélice d’ADN afin de permettre sa réplication correcte (234). Elles assurent leur fonction en réalisant des coupures réversibles dans la double hélice après avoir formé des liaisons covalentes à l’ADN. Deux classes de topoisomérases (I et II) sont distinguées d’après le nombre de brins d’ADN qu’elles clivent lors de leur activité catalytique.

Les inhibiteurs de topoisomérase I

La camptothécine (extrait des écorces de l’arbre Camptotheca acuminata) est le premier poison agissant sur la topoisomérase I à avoir été découvert (235). Elle agit en stabilisant le complexe covalent topoisomérase I-ADN et inhibe ainsi la réplication de l’ADN induisant un blocage des cellules en phase S et finalement la mort de ces cellules. Le Topotécan et l’Irinotécan, deux dérivés hémisynthétiques de la camptothécine, sont des inhibiteurs puissants de la topoisomérase I, plus solubles dans l’eau que leur analogue naturel. Ils sont utilisés pour le traitement de plusieurs tumeurs solides (236).

Les inhibiteurs de topoisomérase II

L'étoposide, un des premiers agents ciblant la topoisomérase II, est dérivé de la podophyllotoxine issue des racines de Podophyllum peltatum. Il est par exemple utilisé dans le traitement de cancers du poumon, du testicule ou de glioblastomes.

Agents intercalants : Ces molécules s'intercalent dans la double hélice d'ADN entre 2 bases adjacentes au niveau du complexe topoisomérase II-ADN et stabilisent les coupures double-brins. Ils provoquent des troubles de la replication et de la transcription de l'ADN (G1- G2) ainsi que la formation de radicaux libres et de lésions membranaires.

Les Anthracyclines : Les anthracyclines sont d'origine fongique. Ils s'intercalent entre les brins de DNA et l'hydrolysent à la manière des nucléases et peuvent également entraîner des altérations membranaires. Leur activité pharmacologique provient de réactions d'oxydoréduction avec formation d'intermédiaire semiquinone par gain d'un électron cédé par le NADPH et génération d'eau oxygénée, H2O2, de radicaux libres oxygène et ·OH. Les principales anthracyclines sont la daunorubicine, la doxorubicine, l'épirubicine, la zorubicine, l'aclarubicine, la pirarubicine et l'idarubicine.

Les Anthracénediones : Les anthracénediones sont des analogues des anthracyclines qui ont ete developpes pour diminuer les effets secondaires des anthracyclines comme la cardiotoxicite (237). Tout comme pour les anthracyclines, les acides nucleiques constituent la cible premiere des anthracenediones par intercalation, ou liaison non covalente. Ces molecules

sont aussi connues pour inhiber la proliferation et la synthese de macromolecules (via l’inhibition des topoisomerases) dans plusieurs lignees tumorales (238). Parmi les inhibiteurs de la topoisomérase la mitoxantrone fait partie de l’arsenal thérappeutique du cancer de la prostate échappant au docetaxel.

LES POISONS DU FUSEAU MITOTIQUE

Ils agissent en inhibant la polymérisation (vinca-alcaloïdes) ou la dépolymérisation (taxanes) de la tubuline empêchant la dynamique du fuseau mitotique,

Les vinca-alcaloïdes (anciennement appelés alcaloïdes de la pervenche) sont des antimitotiques qui agissent en empêchant la formation du fuseau chromatique préalable à la mitose (239). La famille des Taxoides, ou taxanes est constituée principalement de trois molécules : le paclitaxel, le docetaxel et le Cabazitaxel. Le docetaxel est, depuis 2004, le traitement standard utilisé en 1ère ligne pour le CRPC métastatique et récemment, le Cabazitaxel est devenu un des traitements standards en 2^ème ligne pour le CRPC métastatique en post-Taxotère. (Cette famille est développée dans le chapitre suivant).