Médiateurs impliqués dans l’hypersensibilité de type I :

28 internalisés (Guilliams, . Les macrophages sont issus des monocytes ayant quitté la circulation sanguine pour entrer dans les tissus. Ils se distinguent des DC par leur expression de F4/80, CD11b et de récepteurs au fragment Fc.

II existe dans l’asthme une augmentation du nombre de monocytes circulants, dont la particularité est d'exprimer le récepteur de faible affinité pour l'IgE (FcεRII) (Guilliams et al. 2014).

IV.1.8.Médiateurs impliqués dans l’hypersensibilité de type I :

Les manifestations cliniques des réactions d’hypersensibilité de type I sont en rapport avec les effets biologiques des médiateurs libérés lors de la dégranulation des mastocytes ou des basophiles. Ces médiateurs sont des agents pharmacologiquement actifs qui agissent sur les tissus locaux ainsi que sur les populations de cellules effectrices secondaires, y compris les éosinophiles, les neutrophiles, les lymphocytes T, les monocytes et les plaquettes.

Les médiateurs servent ainsi de mécanisme effecteur terminal d’amplification, tout comme le système du complément sert l’amplificateur et d’effecteur d’une interaction antigène-anticorps. Lorsqu’ils sont générés en réponse à une infection parasitaire, ces médiateurs initient un processus de défense bénéfique. La vasodilatation et l’augmentation de la perméabilité vasculaire résultent de la libération des médiateurs et apportant un influx de plasma et de cellules inflammatoires qui permettant d’attaquer le pathogène.

D’autre part, la libération des médiateurs induits par des antigènes inappropriés ; tel que les allergènes, se traduit par des augmentations non nécessaires de la perméabilité vasculaire et de l’inflammation dont les effets dommageables dépassent l’effet bénéfique

IV.1.8.1. Médiateurs préformés associés aux granules (primaires) :

Les médiateurs primaires sont produits avant la dégranulation et mis en réserve dans les granules. Les médiateurs primaires les plus importants sont l’histamine, les protéases, les facteurs chimiotactiques des neutrophiles et l'héparine.

IV.1.8.2. Médiateurs néo-synthétisés ou (secondaires) :

Ils sont soit synthétisés après l’activation de la cellule cible, soit libérés par la rupture des phospholipides membranaire lors de processus de dégranulation. Les médiateurs secondaires incluent les facteurs d’activation des plaquettes, les leucotriènes, les prostaglandines, la bradykinine et diverses cytokines.

29 IV.1.8.2.1. Les cytokines :

En plus de la complexité des réactions de type I, de nombreuses cytokines libérées par les mastocytes et les basophiles. Certaines peuvent contribuer aux manifestations cliniques des hypersensibilités de type I chez l’homme, les mastocytes sécrètent surtout de l’IL-3, de l’IL-4, de l’IL-5, de l’IL-6, de l’IL-10, de l’IL-13, GM-CSF et du TNF-α.Ces cytokines modifient le microenvironnement local, ce qui finalement conduit à l’accumulation de cellules inflammatoires, telles que les neutrophiles et les éosinophiles :

o L'IL-4 : Contribue au développement de l'inflammation allergique et de l'asthme par une variété de mécanismes. D'abord, il joue un rôle important dans la régulation et la production des IgE, car il cause la commutation (ou changement) des isotypes IgM et IgG en IgE dans les lymphocytes B, ce qui stimule la sensibilisation allergique (S. Zhu et al. 2000). Par ailleurs, l'IL-4 stimule l'expression de chimiokines (comme l'éotaxine), de cytokines inflammatoires et de molécules de surface comme le récepteur IL- 4Rα, le récepteur de hautes affinités aux IgE (FcεRIβ) dans les mastocytes et les basophiles , le complexe majeur (Pawankar et al. 1997) d'histocompatibilité (CMH) de classe II dans les lymphocytes B ou les récepteurs de faible affinité (FcεRII OU CD23) dans les lymphocytes B et les cellules phagocytaires mononuclées (Defrance et al. 1987). Cette habilité de l'IL-4 à promouvoir l'expression de différentes molécules contribue à l'inflammation et au remodelage du tissu pulmonaire dans l'asthme chronique (Doucet et al. 1998), (Kabesch, Tzotcheva, et al. 2003). D'autres molécules dont l'expression et la production sont induites par IL-4 sont les molécules d'adhésion des cellules vasculaires (VCAM-1) dans l'endothélium vasculaire. Ces molécules permettent le recrutement et la migration des lymphocytes T, des monocytes, des basophiles et des éosinophiles au site d'inflammation dans la sous-muqueuse et la lumière bronchiques, ce qui confère une fois de plus un rôle important à l'IL-4 dans la pathogenèse de l'asthme (Moser et al. 1992; Briscoe et al. 1992) dernière activité exclusive à l'IL-4 dans le développement de l'inflammation allergique est sa capacité de diriger la différentiation des lymphocytes T (ThO) en lymphocytes Th2, cellules productrices de cytokines pro-inflammatoires telles l'IL-4, l'IL-5, l'IL-9 et l'IL-13 (Paul 1991).

o L’IL-5 : Elle est particulièrement importante pour l’accumulation et l’activation des éosinophiles.

30 o L’IL-9 : Favorise l'éosinophilie bronchique et l'hyperactivité bronchique. Elle induit aussi une expression accrue des Cysteine-Cysteine-Chemokines (CC-chimiokines) au niveau des cellules épithéliales pulmonaires.

o l’IL-13 : Stimule la réponseTH2 et augmente ainsi la production d’IgE par les cellules B. o Les concentrations élevées du TNFα sécrété par les mastocytes pourraient contribuer au

choc anaphylactique systémique.

o L’IL-33 : Est un membre de la famille de l’IL-1 récemment identifié comme le ligand naturel de ST2 (récepteur orphelin a été impliqué dans T helper 2-Les réponses des cellules), son récepteur (IL‑1RL1, T1, fit‑1, IL‑33Rα). L’IL-33 est synthétisée par les cellules épithéliales, par les cellules endothéliales, les cellules musculaires lisses et les adipocytes sous forme d'un précurseur de 30 kDa (pro-IL-33) (Moussion et al. 2008), (Paul and Zhu 2010). Il a été récemment rapporté que la cytokine est clivée in vivo par la calpaïne pour libérer sa forme active de 18 kDa (Hayakawa et al. 2009), son rôle est encore mal élucidé.

IV.1.8.2.2. Les médiateurs lipidiques :

Dérivés des phospholipides des membranes cellulaires, ils comprennent les métabolites de l’acide arachidonique et le facteur d’activation plaquettaire. Lors de l'activation des mastocytes, l'acide arachidonique est libéré des sites intracellulaires de stockage et des phospholipides membranaires, sous l'effet de processus enzymatiques impliquant les phospholipases A et C et le diacylglycérol (DAG) lipase et/ou des lipases ayant pour substrats des lipides neutres.

L'acide arachidonique peut être métabolisé selon deux voies, celle de la cyclo-oxygénase qui donne naissance aux prostaglandines (PG) et thromboxanes (Tx) et celle de la lipo-oxygénase qui aboutit à la formation des dérivés éicosatétraénoïques (ETE) et aux leucotriènes (LT).

IV.1.8.2.3. Le PAF acéther :

Médiateur synthétisé à partir des phospholipides membranaires par activation de la phospholipase A2, par de nombreuses cellules de la réaction inflammatoire (polynucléaires neutrophiles et basophiles, mastocytes, monocytes-macrophages, endothélium, plaquettes). Ses effets sont nombreux, par action sur des récepteurs spécifiques ou par induction d'autres

31 médiateurs : augmentation de la perméabilité vasculaire, agrégation des plaquettes, stimulation de l’attraction des leucocytes et de leur adhésion à l'endothélium. (Johnson 1999), (Prescott et al. 1990).