Lymphomes non hodgkiniens systémiques

Notre revue de la littérature a identifié 42 études (entre 1996 et 2010) portant sur l’évaluation de l’angiogenèse de patients porteurs de LNH systémiques. Ces études ont utilisé différentes méthodes d’évaluation de l’angiogenèse:

1. évaluation de la DMV qui mesure le nombre de vaisseaux par surface de tissu et qui est sujette à de nombreuses variations méthodologiques ;

2. mesure de la concentration sérique en VEGF ;

3. évaluation de l’expression de VEGF par les cellules lymphomateuses.

A ces variations méthodologiques de l’évaluation de l’angiogenèse s’ajoute le fait que les études les plus anciennes ont été publiées avant la mise en place de la classification de l’OMS ; ces études emploient donc des classifications obsolètes qui regroupent des entités aux comportements cliniques ou aux aspects immunophénotypiques ou moléculaires à présent bien définis dans la classification de l’OMS.

Cette hétérogénéité en terme de méthodologie et de classification rend difficile l’intégration des résultats de ces différentes études résumées Tables 13 et 14 ; ceux-ci sont parfois contradictoires.

Evaluation de la DMV

Parmi les sept études qui ont comparé la DMV de lymphomes et de ganglions lymphatiques présentant une hyperplasie folliculaire, quatre études ont observé une DMV augmentée dans les lymphomes (Ribatti et coll. 2000; Ribatti et coll. 1996; Vacca et coll. 1996; Vacca et coll. 1999) et trois études ont observé une DMV similaire entre les lymphomes et les ganglions présentant une hyperlasie folliculaire (Arias et Soares 2000; Passalidou et coll. 2003; Ruan et coll. 2006). Il faut noter que les quatre études montrant une DMV augmentée dans les lymphomes proviennent de la même équipe.

En ce qui concerne la comparaison des différents sous-groupes de lymphomes, deux études ont mis en évidence que la DMV des LNH de type T est plus élevée que celles des LNH de type B (Fukushima et coll. 2001; Jorgensen et coll. 2007).

De nombreuses études ont souligné le rôle pronostique de l’évaluation de la DMV pour différentes tumeurs solides (Nico et coll. 2008). En ce qui concerne les lymphomes, ce rôle a été étudié pour les LF et les DLBCL.

Cinq études ont analysé l’impact pronostique de la DMV des LF dont 4 montrent qu’une DMV élevée est un facteur de mauvais pronostic (Clear et coll. 2010; Farinha et coll. 2010; Jorgensen et coll. 2007; Taskinen et coll. 2010). De façon étonnante, Koster et coll. ont observé au sein d’une série de 46 LF qu’une DMV augmentée est un facteur de bon pronostic (Koster et coll. 2005). Une des hypothèses pouvant expliquer ce résultat contradictoire repose sur le fait que les patients de cette dernière étude ont tous bénéficié, en plus d’un traitement par chimiothérapie, d’un traitement par interféron-α qui présente des propriétés anti-angiogéniques, comme cela a été démontré in vitro et in vivo sur des modèles animaux (Minischetti et coll. 2000, Wang et coll. 2000). Le meilleur pronostic associé à une DMV élevée dans l’étude de Koster et coll. pourrait donc s’expliquer par une meilleure réponse à un traitement anti-angiogénique. Ces résultats contradictoires soulignent l’importance de la découverte de biomarqueurs théranostiques permettant de prédire la réponse aux traitements anti-angiogéniques.

Quatre études se sont intéressées au rôle pronostique de la DMV dans les DLBCL. Alors que deux études n’identifie pas de corrélation entre la survie et la DMV (Gratzinger et coll. 2010; Jorgensen et coll. 2007), deux études montrent qu’une DMV élevée est un facteur de mauvais pronostic (Cardesa-Salzmann et coll. 2009; Gratzinger et coll. 2008).

Evaluation du VEGF

Etant donné le rôle majeur du VEGF dans l’angiogenèse tumorale, différents auteurs ont utilisé la concentration sérique de VEGF comme moyen d’évaluation de l’angiogenèse dans les lymphomes (Bertolini et coll. 1999; Bono et coll. 2003; Dincaslan et coll. 2010; Mizia-Malarz et coll. 2009; Passam et coll. 2008; Salven et coll. 1998; Salven et coll. 1999; Wrobel et coll. 2006). Toutes ces études établissent que la concentration de VEGF est augmentée dans le sérum des patients atteints de lymphome en comparaison aux sujets du groupe contrôle. De plus, cinq études montrent qu’une concentration sérique de VEGF élevée est associée à une survie diminuée chez les patients porteurs de LNH systémiques (Bertolini et coll. 1999; Bono et coll. 2003; Mizia-Malarz et coll. 2009; Salven et coll. 1998; Salven et coll. 1999).

D’autres auteurs ont étudié l’expression tissulaire de VEGF. Alors que l’expression de VEGF par les lymphocytes réactionnels est faible et focale, une expression de VEGF par les cellules lymphomateuses a été mise en évidence pour 30 à 100% des cas selon les études.

Une expression marquée de VEGF a été observée pour les LNH de type T et les DLBCL (Alshenawy 2010; Foss et coll. 1997; Fukushima et coll. 2001; Ganjoo et coll. 2006; Ganjoo et coll. 2008; Gratzinger et coll. 2010; Gratzinger et coll. 2007; Gratzinger et coll. 2008; Ho et coll. 2002; Ho et coll. 2003; Kadowaki et coll. 2005; Paydas et coll. 2008; Paydas et coll. 2009; Stewart et coll. 2002; Stopeck et coll. 2009; Tzankov et coll. 2007; Zhang et coll. 2011; Zhao et coll. 2004). De plus, cinq études sur huit montrent une corrélation entre l’expression de VEGF et la DMV (Alshenawy 2010; Citak et coll. 2008; Foss et coll. 1997; Fukushima et coll. 2001; Ganjoo et coll. 2006; Gratzinger et coll. 2007; Gratzinger et coll. 2008; Jorgensen et coll. 2007).

En ce qui concerne le rôle pronostique de l’expression de VEGF par les cellules lymphomateuses, six études établissent qu’une expression marquée de VEGF est associée à une survie diminuée (Ganjoo et coll. 2008; Gratzinger et coll. 2007; Hazar et coll. 2003; Paydas et coll. 2008; Paydas et coll. 2009; Zhang, Wang et coll. 2010). A l’opposé, Gratzinger et coll. (Gratzinger et coll. 2008) montrent, sur une série de 182 DLBCL, qu’une expression élevée de VEGF associée à une expression élevée de VEGFR1 est un facteur de bon pronostic. La même équipe, en 2010, a montré qu’une expression de VEGFR2 par les cellules lymphomateuses est de mauvais pronostic (Gratzinger et coll. 2010).

De manière globale, il ressort de cette revue de la littérature que l’angiogenèse est activée dans les LNH systémiques et que celle-ci pourrait avoir un impact sur la survie des patients atteints de LNH.

3.4.1.2 Etudes in vitro

Des études in vitro ont mis en évidence une sécrétion de VEGF par différentes lignées de cellules lymphomateuses. Comme les cellules lymphomateuses expriment le VEGFR1 et/ou le VEGFR2, on peut supposer que le VEGF peut, en plus de son action angiogénique, avoir une action sur les cellules lymphomateuses (Gratzinger et coll. 2007; Gratzinger et coll. 2008; Medinger et coll. 2010; Wang et coll. 2004). Wang et coll. ont mis en évidence que le VEGF sécrété par les cellules lymphomateuses possède un rôle autocrine (sur la croissance tumorale) via la voie du VEGFR1 et paracrine (sur l’angiogenèse) via la voie du VEGFR2 (Wang et coll. 2004).

Différentes études portant sur des modèles animaux ont montré que cibler l’angiogenèse dans les lymphomes pourrait être une arme thérapeutique intéressante (Bertolini et coll. 2000, Yao et coll. 2000, Norén-Nyström et coll. 2003) et différents essais cliniques de phase III actuellement en cours portent sur l’effet de différentes molécules anti-angiogéniques telles que le bevacizumab dans différents sous-groupes de LNH (Medinger et coll. 2010; Ruan et Leonard 2009).

L’étude de Streubel et coll., parue dans le New England Journal of Medicine en 2004, rapporte des résultats pour le moins étonnants. Les auteurs ont montré que les CE associées aux LNH de type B présentent les mêmes anomalies cytogénétiques que celles observées dans les cellules lymphomateuses. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer cette observation dont le fait que les CE et les cellules lymphomateuses pourraient dériver d’une même cellule maligne précurseur ou encore que les CE pourraient fusionner avec les cellules lymphomateuses (Streubel et coll. 2004). Ces résultats soulignent la complexité de la vascularisation tumorale et suggèrent qu’il pourrait exister des mécanismes de vascularisation tumorale supplémentaires à ceux décrits au point 3.1.2.2.

3.4.2 Lymphomes de Hodgkin