De nombreuses études se sont intéressées à l’implication des miRs dans les pathologies. De nombreux miRs ont ainsi été associés à des cancers, des cardiopathies, des infections virales mais aussi à des maladies neurodégénératives, telle que la MA.
Le miR133b serait sous-régulé chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et
serait impliqué dans la fonction ainsi que la maturation des neurones dopaminergiques224.
Dans la maladie de Huntington, la protéine huntingtin mutée ne peut plus se lier à la protéine REST. Or, la protéine REST serait capable de réguler des miRs. Johnson R. et collaborateurs, ont ainsi identifié 4 miRs (miR28a, miR124a, miR132 et miR135b) ciblés par REST, dont l’expression serait diminuée chez les patients atteints par cette pathologie231. Ces miRs pourraient donc être des facteurs aggravants de la maladie de Huntington. Dans la schizophrénie, Perkins et collaborateurs, ont constaté sur des échantillons de cortex préfrontal humain, que l’expression d’une dizaine de miRs était modifiée, probablement suite à une altération de leur biogénèse via Drosha232. Dans la
sclérose en plaques, le miR-155 serait augmenté alors que l’expression du miR-23a serait
diminuée233,234. La maladie d’Alzheimer ne fait pas exception, avec des miRs classés
comme « Alzheimer-Disease/Neurodegenerative disease-specific miR », tels que les miR-
29, miR-9, miR-15a, miR-181c, miR-101, miR-106b, miR-146a et miR-107235,236. Ainsi,
l’altération de la fine régulation des miRs peut être un facteur de risque pour diverses pathologies.
Ainsi, la dérégulation de la voie de maturation des miRs peut être associée à la MA. Des études se sont alors focalisées sur l’expression et le rôle de miRs précis dans la MA. Il a été constaté que certains miRs pouvaient agir sur la production d’Aβ. La famille des
miR-29237, le miR-135b238 et le miR-107239 sont capables de réguler BACE1, le miR9 peut
reconnaître PSEN1237 alors que les miR-106a240, miR-20241 et miR-16242 peuvent cibler
APP. D’autres miRs étaient impliqués dans l’élimination de l’Aβ tel que le miR-34a via
sa cible TREM2243, récepteur microglial impliqué dans la phagocytose de l’Aβ
méthylisoazol-4-propionate), où la délétion du gène du MIR-34A améliorerait les fonction cognitives244. Certains vont cibler directement Tau : tel que miR-132 dont la délétion entraîne une augmentation de la phosphorylation et une accumulation de Tau, alors que
l’augmentation de ce miR réduirait le métabolisme de Tau245.
Mais les miRs peuvent également être impliqués dans la MA due à des cibles indirectes. En effet trois des kinases de Tau, GSK3β et RARα sont modulées indirectement par le miR- 138246 et Erk1 est une cible indirecte du miR-16247.
Il est intéressant de noter que le rôle d’un miR peut être région-dépendante. Par exemple, le miR-16 entraîne une diminution de BACE1 dans l’hippocampe, le striatum et le tronc cérébral mais pas dans le cortex. Il entraîne une diminution d’APP dans le striatum,
le tronc cérébral et le cortex mais pas dans l’hippocampe247. Pour ce qui est de Tau, il induit
la diminution de Tau totale dans l’hippocampe, le tronc cérébral et le striatum, mais pas dans le cortex, alors qu’il entraîne une augmentation de sa déphosphorylation dans l’hippocampe et le striatum mais pas dans le cortex ni le tronc cérébral. La quantité de Tau phosphorylée, par contre, est diminuée dans l’hippocampe uniquement. Enfin, Erk1 est diminué principalement dans l’hippocampe et le cortex247. Ainsi, ce miR peut agir sur plusieurs facteurs de risque de la MA et cela de façon région-dépendante.
Plusieurs miRs semblent capables de réguler plusieurs voies associées à la MA. Or, le niveau d’expression de certains miRs est retrouvé altéré dans la MA et peut être région- spécifique. Certains sont diminués, tels que le miR-107, dès les stades précoces de la MA et son expression corrèle négativement avec le niveau de BACE1, la densité des plaques séniles et les enchevêtrements neurofibrillaires239. Le cluster miR-132/212 est également diminué. Or, ces deux miRs seraient capables d’agir sur la phosphorylation de Tau, la production d’Aβ ainsi que sur la mémoire, lesquelles seraient, en partie, restaurées lors
d’une surexpression du miR-132248. D’autres sont augmentés dans la MA, tels que le miR-
146a, impliqué dans la réponse inflammatoire249,250. Sa surexpression serait une réponse à la neuroinflammation induite par les dépôts d’Aβ. Mais une réponse trop importante peut être neurotoxique. Le miR-34c, capable de cibler Sirt1, serait augmenté dans la région hippocampale de patients atteints de la MA et son augmentation serait associée à une altération de la mémoire. Ce miR pourrait donc être impliqué dans le déclin cognitif retrouvé dans la MA251.
Via les différentes voies que des miRs sont capables de réguler, certains ont pu être
associés à la MA (Figure 15). L’identification de ces miRs permet d’élargir les connaissances portées sur la MA, grâce à l’identification de leurs cibles et des voies qu’ils régulent. Ils pourraient donc servir aussi de biomarqueurs et/ou d’outils thérapeutiques.
Figure 15 : Schéma non exhaustif de voies impliquées dans la maladie d'Alzheimer et de miRs associés
(Source : Reddy PH et al., 2017)
Une étude sur le niveau d’expression des miRs dans le sang et le LCR a montré que l’expression de nombreux miRs était altérée chez les patients atteints de la MA, dont le miR15a, miR-29c et let-7i252. Bekris et collaborateurs ont observé une augmentation du miR-15a dans le sang des patients par rapport aux sujets contrôles253. Cosin-Tomas et collaborateurs, ont mesuré dans le plasma de patients atteints de la MA versus des patients atteints de la maladie de Parkinson ou de sujets sains, une altération d’expression des miR34a et miR545-3p avec une variabilité inter-hospitalière. Or, l’expression de ces miRs
corrèlent avec le niveau d’Aβ42 dans le LCR254. Ainsi, de nombreux miR, tels que le miR-
15, miR-16, miR-181c et miR-125b247,255,256 seraient de potentiels biomarqueurs mais des
études à plus large échelle sont encore nécessaires.
Les miRs ont donc un rôle non négligeable dans la MA. Cependant, des mutations génétiques peuvent être à l’origine d’altération de leur fine régulation, si elles se situent sur le site de reconnaissance miR-ARNm cibles ou si elles modifient leur niveau d’expression, par exemple.