Discussion

Dans notre étude précédente335, nous avons constaté que la surexpression in vitro du

miR-138 pouvait augmenter les deux marqueurs pathologiques de la MA (Aβ et Tau phosphorylée). Dans cette étude, les souris 138 montrent une altération de la mémoire et de l’apprentissage ainsi qu’un comportement plus anxieux, ce qui est en accord avec les rôles décrit du miR-138 dans la littérature301,329,336. Les souris 138 présentent également une hausse d’Aβ42 et d’Iba1 dans l’hippocampe et le cortex frontal, deux régions impliquées dans la mémoire et l’apprentissage. De plus, le ratio Aβ42/40 est également augmenté dans l’hippocampe. Cette augmentation d’Aβ42 ne passerait pas par l’augmentation de Bace1 ou d’APP, deux protéines mises en jeu dans la production d’Aβ. Cependant, APH1-A est une cible directe du miR-138 et fait partie du complexe de la γ-sécrétase. Or, la γ-sécrétase est impliquée dans la production d’Aβ et une altération de son mécanisme peut favoriser la

production d’Aβ42337,338. Ainsi, le miR-138 pourrait augmenter Aβ42 et le ratio Aβ42/40

via la répression de sa cible directe APH-1A339. Or, l’Aβ42 aurait des propriétés neurotoxiques et serait directement reliée à la MA, alors que l’Aβ40 est une forme bien

moins fibrinogène et serait plutôt neuroprotectrice25,26,28. L’augmentation du ratio Aβ42/40

pourrait donc avoir des effets pathologiques chez nos souris 138. L’Aβ peut interférer avec

la communication synaptique17,18,340, agir dans l’inflammation via son rôle antimicrobien31

et est fortement impliquées dans les processus de mémoire et d’apprentissage341,342.

L’augmentation d’Aβ42 et du ratio Aβ42/40 pourraient expliquer les altérations de la mémoire et de l’apprentissage observées chez les souris 138. De plus, l’augmentation d’Iba1 dans l’hippocampe et le cortex frontal pourrait être révélateur d’une réponse

inflammatoire, ce qui serait cohérente avec les rôles du miR-138343–345 et de l’Aβ31. Cette

inflammation pourrait modifier l’activité synaptique ainsi que la survie neuronale dans l’hippocampe et le cortex frontal.

L’augmentation d’Aβ42 et d’Iba1 dans l’hippocampe et le cortex frontal pourrait être à l’origine des déficits mémoriels et de l’apprentissage observées chez les souris 138.

Les souris 138 présentent également une augmentation de PSD95, marqueur post- synaptique, ainsi qu’une diminution de Tau totale, dans le cortex frontal. Ces modulations pourraient être des mécanismes de compensation et/ou de plasticité en réponse aux altérations précédemment décrites. Aucune augmentation de phosphorylation de Tau n’a été constatée chez les souris. Il est possible que l’hyperphosphorylation ou la phosphorylation anormale de Tau, survienne plus tardivement puisque la pathologie Tau apparaît après celle d’Aβ dans la MA3 _{comme il a été observé dans certains modèles}

murins de la pathologie346 _{(source :https://www.alzforum.org). Des études complémentaires}

sur d’autres phospho-épitopes de Tau et sur des souris qui ont reçu des injections sur du plus long terme, est donc nécessaire.

Finalement, dans le cerveau posterieuroù le miR-138 mature ne serait pas surexprimé, les

souris 138 présentent une diminution de BDNF. L’amygdale et le noyau du lit de la strie terminale sont deux régions impliquées dans l’anxiété. Le BDNF est justement fortement exprimé dans l’amygdale et sa réduction favoriserait les comportements de type

anxieux347,348. De plus, la diminution de BDNF a été associée à la MA349 où on retrouve des

comportements de type anxieux. L’Aβ peut agir sur le BDNF via CREB350 et son transport

axonal351. Ainsi, l’augmentation d’Aβ retrouvée dans l’hippocampe et le cortex frontal pourrait induire une réduction de BDNF dans des régions telles que l’amygdale et le noyau du lit de la strie terminale qui expliquerait le comportement plus anxieux des souris 138. Le miR-138 pourrait également favoriser le comportement de type anxieux via sa cible directe

GABRA336_.

Ces résultats suggèrent qu’une augmentation du miR-138 chez des souris sauvages entraînerait une augmentation d’Aβ42 potentiellement via la répression de la cible directe du miR-138, APH-1A constituant le complexe mutliprotéique de la γ-sécrétase. Cette augmentation d’Aβ augmenterait la réaction inflammatoire, dont une hausse de Iba1. L’augmentation d’Aβ42 et de l’inflammation dans l’hippocampe et le cortex frontal induirait des altérations de la mémoire et de l’apprentissage. Un mécanisme de

compensation serait alors mis en place avec une hausse de PSD95 et une diminution de Tau totale mais ne serait pas ou plus suffisante. Finalement, cette Aβ42 réduirait le niveau protéique de BDNF dans le cerveau posterieur, dont l’amygdale et le noyau du lit de la strie terminale, qui favoriserait le développement d’un comportement de type anxieux. Le miR- 138 pourrait aussi agir sur l’anxiété via sa cible directe GABRA (Figure 38).

Des études complémentaires sont maintenant nécessaires pour mieux définir l’état de phosphorylation de Tau, les régions précises du cerveau qui présentent une diminution de BDNF et enfin la voie miR-138/APH-1A/Aβ. Toutes ces données permettraient de mieux comprendre le rôle du miR-138 dans la MA.

Figure 38 : Schéma récapitulatif des résultats

Trois régions du cerveau des souris ont été analysées : le cortex frontal (Cx F), l’hippocampe (H) et le cerveau posterieur (C), 4 mois après injection de virus CAG-eGFP-MIR-138-2 (souris 138) ou CAG-eGFP (souris contrôles). Les souris 138 montrent une augmentation d’Aβ42 et d’Iba1 dans l’hippocampe et le cortex frontal, par rapport aux souris contrôles. Les souris 138 présentent aussi une augmentation de PSD95 ainsi qu’une diminution de Tau totale dans le cortex frontal, en comparaison avec les souris contrôles. Finalement, les souris 138 ont une diminution de BDNF

dans le cerveau posterieur, par rapport aux souris contrôles. Ces altérations entraîneraient des

troubles de la mémoire, de l’apprentissage et favoriseraient un comportement plus anxieux chez les souris. Toutes ces altérations sont retrouvées dans la MA. (Schéma adapté de Wikimedia

H Cx F C Souris miR-138 Ab42 Iba1 Anxiété Mémoire/apprentissage BDNF Ab42 Iba1 PSD95 Tau Cervelet

Chapitre 3 : La mutation rs9909G, un facteur protecteur de la