a. La glycogénolyse hépatique
B. Le diabète 1) Généralités
expliqué par la sécrétion de FGF 15 (Fibroblast Growth Factor 15) par l’intestin en réponse à l’activation de FXR par les acides biliaires143. En effet, les taux sanguins de FGF‐15 augmentent rapidement au cours d’un repas parallèlement à l’arrivée des acides biliaires dans l’intestin et ce facteur de croissance peut directement induire la baisse de la néoglucogenèse hépatique en inhibant l’expression des enzymes clefs144.
Ces résultats démontrent que l’arrivée des aliments dans l’intestin va induire la diminution de la néoglucogenèse hépatique par plusieurs mécanismes complémentaires. L’absorption des lipides alimentaires par l’épithélium provoque la sécrétion de CCK. Par ailleurs, la libération des acides biliaires va entraîner la libération de FGF 15. Enfin, comme nous l’avons vu précédemment, les hormones incrétines (GLP‐1 et GIP) vont être sécrétées par l’intestin en réponse au glucose, potentialiser la libération d’insuline par le pancréas et inhiber la production de glucose par le foie. De manière générale, plusieurs hormones intestinales libérées lors d’un repas agissent en concert (de manière directe ou indirecte sur le foie) pour permettre la baisse de production hépatique de glucose.
A l’opposé, une étude a mis en évidence que l’intestin était capable de sécréter de la sérotonine au cours du jeûne145. La sérotonine sécrétée par des cellules entéroendocrines est alors capable de stimuler la production hépatique de glucose par 2 actions synergiques. D’une part, elle va pouvoir stimuler la lipolyse en agissant sur le tissu adipeux et d’autres part elle va induire l’expression de la G6Pase et de la fructose‐1‐6‐biphosphatase deux enzymes clefs de la néoglucogenèse145.
B. Le diabète
1) Généralités
L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) publie des chiffres de plus en plus alarmistes concernant l’augmentation exponentielle de l’incidence de la maladie. En 2014, 422 millions de personnes étaient diagnostiquées diabétiques et l’OMS prévoit qu’en 2030 le diabète sera la septième cause de décès dans le monde. En 2012, on estime que le diabète était à l’origine du décès d’1,5 millions de personnes à travers le monde.Le diabète est une maladie caractérisée par une hyperglycémie chronique
(supérieure à 1,26 g/L de sang à jeun) (Figure 16). L’étiologie de la maladie peut avoir 2 origines profondément différentes qui permettent de classer les patients diabétiques en 2 catégories distinctes : les diabétiques de type 1 et les diabétiques de type 2.
62 Figure 16 : Représentation schématique de la balance glycémique lors du diabète de type 2. Le diabète de type 2 est une maladie caractérisée par une hyperglycémie à jeun. Cette hyperglycémie résulte d’une augmentation de la production hépatique de glucose associée à une diminution de son utilisation. Les molécules de glucose sont représentées sous forme d’hexagones vert. Chez les personnes atteintes du diabète de type 1 l’hyperglycémie est due à un défaut de production d’insuline par le pancréas. On parle dans ce cas de diabète insulinodépendant. C’est une maladie qui se développe plutôt chez le sujet jeune suite à la destruction des cellules β du pancréas productrices d’insuline. Dans la grande majorité des cas il est observé une destruction de ces cellules par le système immunitaire de la personne malade. L’apparition de l’hyperglycémie est alors rapide et elle se manifeste par une fatigue anormale, l’émission d'urine excessive et une soif intense. Il a aussi pour conséquence un amaigrissement général et cela malgré une prise de nourriture abondante. En effet, l’absence d’insuline ne permet plus l’entrée de glucose dans le muscle et le tissu adipeux ce qui explique l’amaigrissement et la fatigue. Bien que cette maladie soit létale en l’absence de traitement, l’injection d’insuline exogène en réponse à l’hyperglycémie suffit à normaliser la glycémie et à permettre une bonne assimilation du sucre par le patient. Néanmoins, cette procédure nécessite un suivi permanent de la glycémie pour adapter au mieux la dose d’insuline à injecter.
Lors de l’apparition d’un diabète de type 2, l’absence de sécrétion d’insuline par le pancréas n’est pas le facteur déclenchant de la maladie. L’installation du diabète de type 2 se fait de manière beaucoup plus insidieuse sans que les symptômes ne soient alarmants.
Classiquement, l’évolution de la maladie peut se découper en 3 stades146. Premièrement, une diminution de la sensibilité à l’insuline est observée chez les malades. Autrement dit,
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l’insuline n’est plus capable d’induire efficacement la baisse de la glycémie. Dans le premier stade de la maladie, cette résistance à l’insuline est compensée par une augmentation de sa sécrétion. Les sujets sont donc normoglycémiques mais hyperinsulinémiques et cette phase est asymptomatique (Figure 17 ; Stade 1). Par la suite, la sensibilité à l’insuline va encore se dégrader et l’hypersécrétion d’insuline ne va plus pouvoir compenser cette insulinorésistance. L’insulinorésistance va avoir 2 conséquences majeures : un défaut de captation de glucose par le muscle et le tissu adipeux et une augmentation de la production hépatique de glucose. Ces 2 facteurs vont conduire à l’établissement d’une hyperglycémie chronique chez le patient qui sera donc à ce stade hyperinsulinémique et hyperglycémique (Figure 17 ; Stade 2). Enfin, le stade terminal de la maladie se caractérise par un épuisement du pancréas et à une chute de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose. L’insulinorésistance est donc couplée à un défaut de sécrétion d’insuline (insulinopénie) et le patient est donc hypoinsulinémique et hyperglycémique (Figure 17 ; Stade 3). Sur le papier, il est facile de scinder l’évolution de la maladie en 3 phases mais la succession chronologique de ces événements n’est pas retrouvée chez tous les patients. Bien souvent, l’insulinopénie et l’insulinorésistance participent simultanément et à des degrés variables à l’établissement de l’hyperglycémie chronique.
Figure 17: Représentation simplifiée de la progression de l’insulinorésistance lors de développement du diabète de type 2.
La progression de diabète de type 2 peut se décomposer en 3 phases. Dans le premier stade de la maladie (Stade 1) le patient est hyperinsulinique et normoglycémique. Par la suite, l’augmentation de la production d’insuline par le pancréas ne suffit plus à maintenir la glycémie, le patient est alors hyperinsulinique et hyperglycémique (Stade 2). Enfin, le dernier stade (Stade 3) se caractérise par un effondrement de la production d’insuline par le pancréas, le patient est alors hypoinsulinique et hyperglycémique.
Comme la plupart des maladies, des prédispositions génétiques et des facteurs environnementaux peuvent conduire au développement du diabète de type 2. Néanmoins, l’augmentation exponentielle du nombre de personnes malades laisse penser que ce sont les changements environnementaux qui jouent un rôle majeur dans l’incidence de la maladie. En effet, le manque d’exercice physique ainsi qu’une nourriture riche en graisses et en sucres sont 2
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déterminants majeurs conduisant au diabète147. Par ailleurs, le diabète est très souvent associé à l’obésité et il est constaté que la grande majorité des diabétiques de type 2 déclarés sont obèses146.
De manière générale, l’hyperglycémie à jeun provoquée par la résistance à l’insuline est rarement seule sur le tableau clinique du patient. Celle‐ci est souvent associée à d’autres troubles métaboliques comme l’obésité, l’hypertension ou encore la stéatose hépatique. Tous ces troubles, retrouvés en combinaisons variables chez les patients diabétiques, sont regroupés sous le terme général de syndrome métabolique.
2) Le diabète est une maladie inflammatoire chronique
Comme nous l’avons dit précédemment la mise en place du diabète de type 2 commence par l’établissement insidieux de la résistance à l’insuline. Le défaut d’action de l’insuline implique plusieurs mécanismes moléculaires, mais il est maintenant établi que l’apparition
d’un état inflammatoire chronique et de bas grade chez le patient joue un rôle majeur dans le développement de l’insulinorésistance. Cet état inflammatoire n’est pas comparable
à celui retrouvé lors d’une infection ou lors d’une blessure où le recrutement du système immunitaire est majeur, rapide et transitoire. Chez les personnes diabétiques, il est plutôt constaté une augmentation chronique des concentrations sanguines de plusieurs médiateurs pro inflammatoires comme le TNF‐α (Tumor Necrosis Factor‐α), IL‐1, la protéine C réactive ou encore PAI‐1 (Plasminogen activator inhibitor 1). Le TNF‐α est la première cytokine clairement impliquée dans l’insulinorésistance. Il y a environ 25 ans, Hotamisligil G.S. et al. ont découvert que les taux sanguins de TNF‐α étaient augmentés chez les rats obèses diabétiques et que la neutralisation de cette molécule améliorait la sensibilité à l’insuline148. Dès lors, plusieurs études ont cherché à découvrir l’origine cellulaire de cette inflammation et les macrophages ont été identifiés comme des cellules clefs. En effet, la déplétion en macrophages améliore la sensibilité à l’insuline des souris149. Au cours des maladies métaboliques, les macrophages ne sont pas les seules cellules capables de sécréter des cytokines inflammatoires et d’autres cellules immunitaires comme les lymphocytes, les mastocytes ou les polynucléaires éosinophiles sont également impliquées. Dans ces conditions, les organes cibles de l’insuline comme le tissu adipeux, le muscle et le foie vont baigner dans un environnement riche en cytokines pro‐ inflammatoires qui vont pouvoir interférer avec la voie de signalisation en aval du récepteur à l’insuline. L’insuline agira alors de manière moins efficace et l’insulinorésistance va progressivement s’installer. Par ailleurs, nous détaillerons dans la 3ème partie de l’introduction le rôle prépondérant du microbiote dans l’activation du système immunitaire au cours du diabète.
3) Le foie: un organe clef dans l’installation de l’hyperglycémie
Le foie est une des cibles majeures pour le traitement du diabète de type 2. En effet, la diminution de la production hépatique de glucose, anormalement élevée chez le diabétique, est cruciale pour s’opposer à l’hyperglycémie chronique. L’augmentation de la production hépatique de glucose au cours du diabète est essentiellement due à une augmentation de la65 néoglucogenèse hépatique150. Cette augmentation est due à la combinaison de plusieurs facteurs comme l’augmentation des substrats néoglucogeniques, la résistance hépatique à l’insuline, qui entraîne un défaut d’inhibition de la néoglucogenèse, ou l’augmentation de la concentration du glucagon circulant stimulant alors la synthèse de glucose. A ce jour, le traitement antidiabétique le plus utilisé agissant sur la production hépatique de glucose est la metformine. Au vu de la complexité et de la redondance des mécanismes mis en place pour réguler la production hépatique de glucose (cf Introduction II‐A‐3)) il est intéressant de se demander comment la metformine agit pour la diminuer. La réponse à cette question est encore controversée, d’autant plus que ce médicament induit une baisse de la production hépatique de glucose sans stimuler la sécrétion d’insuline151. Plusieurs études ont montré que la metformine avait des effets directs sur le foie. Au départ, la metformine a été décrite comme étant capable d’activer l’AMPK (AMP‐Activated Protein Kinase), une protéine kinase fortement impliquée dans le métabolisme cellulaire152,153. Cette protéine est un véritable senseur énergétique cellulaire. Lorsque la concentration en ATP diminue dans la cellule (le ratio AMP/ATP est alors élevé) l’AMPK s’active pour rééquilibrer ce rapport. Elle va alors stimuler des voies cataboliques impliquées dans la synthèse d’ATP (oxydation des acides gras, glycolyse) et inhiber des voies anaboliques ou consommatrices d’ATP (synthèse des protéines, d’acides gras ou de glucose). Dans ces conditions, l’activation de l’AMPK hépatique par la metformine va aboutir à une diminution de la néoglucogenèse hépatique. De plus, une autre étude est venue confirmer cette action puisque la délétion hépatique de la protéine LKB1 (Liver Kinase B1, une kinase activatrice de l’AMPK) chez la souris bloque les effets antidiabétiques de la metformine153. Cependant, ces résultats ont été remis en question puisque qu’une étude française a démontré que la délétion hépatique de l’AMPK n’affecte absolument pas l’efficacité de la metformine154. Ces résultats suggèrent que l’AMPK n’est pas la seule protéine ciblée par la metformine. D’autres hypothèses ont donc vu le jour et une étude a montré que la metformine interagissait avec la voie de signalisation du glucagon en inhibant son effet sur le foie155. Encore plus récemment, les travaux de Madiraju A.K. et al. ont démontré que la metformine pouvait baisser le ratio intracellulaire de NADH/NAD+ et induire une baisse de néoglucogenèse156. Tous ces travaux ont mis en évidence que la metformine agit directement sur le foie et bloque la néoglucogenèse grâce à plusieurs actions complémentaires. De plus, d’autres études ont pu montrer que la metformine pouvait diminuer la néoglucogenèse hépatique en agissant sur d’autres organes. En effet, le laboratoire de T. K. Lam a démontré, chez le rongeur, que la metformine pouvait activer l’AMPK au niveau du duodénum et induire la baisse de néoglucogenèse via un axe de communication entre l’intestin, le cerveau et le foie157. Certaines études effectuées chez l’Homme et chez la souris suggèrent même que les effets de la metformine pourraient impliquer le microbiote intestinal158‐160.
La description des différents modes d’actions de la metformine pour inhiber la néoglucogenèse met en lumière l’importance de combiner plusieurs cibles moléculaires
pour baisser efficacement la glycémie. L’effet pléiotrope de la metformine place ce
médicament parmi les plus efficaces et les plus utilisés à travers le monde pour traiter le diabète de type 2.
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