hexokinase dès son entrée dans la cellule, la concentration intracellulaire du glucose va inévitablement augmenter. Par conséquent, si le glucose se retrouve plus concentré à l’intérieur du cytoplasme que dans le milieu extracellulaire celui‐ci va pouvoir être pris en charge par les transporteurs GLUTs dans l’autre sens et ainsi sortir de la cellule.
b. Le devenir biochimique du glucose intracellulaire
Par la suite, en fonction du type cellulaire et de l’état métabolique de la cellule, le glucose‐6‐phosphate a 4 devenirs possibles (Figure 10):
‐ La cellule a besoin d’énergie et le glucose est hydrolysé pour produire de l’ATP et du
NADH : cette voie métabolique peut se décomposer en 2 parties : la glycolyse (qui a lieu dans le
cytoplasme) et le cycle de Krebs (qui se déroule dans la mitochondrie).
‐ L’entrée de glucose dans la cellule est supérieure à ses besoins énergétiques et celui‐ci est stocké sous forme de glycogène. La glycogénogenèse n’est pas effectuée dans tous les organes mais essentiellement dans les muscles et le foie.
‐ La cellule n’a pas besoin d’énergie et le glucose‐6‐phosphate est converti en acide gras
lors du processus de lipogenèse de novo. La lipogenèse de novo ne s’effectue que dans le foie
ou dans le tissu adipeux. Les acides gras néo‐formés sont alors stockés sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux. Lors de certaines pathologies métaboliques, comme l’obésité ou la stéatose hépatique, le stockage de ces lipides peut avoir lieu dans le foie et même dans d’autres organes, comme le muscle squelettique. On parle alors de dépôt ectopique de lipides, ce qui définit la lipotoxicité.
‐ Enfin, le glucose‐6‐phosphate peut également rentrer dans la voie anabolique des
pentoses phosphates afin de générer du ribose‐5‐phosphate (nécessaire à la synthèse de
nucléotides) et du NADPH (Nicotinamide Adénine Dinucléotide Phosphate + H+, composé indispensable aux réactions réductrices de biosynthèses).
Chacune de ces voies métaboliques comprend des dizaines de réactions enzymatiques plus ou moins complexes nécessitant ou non de l’énergie pour s’effectuer. Dans ce chapitre je décrirai uniquement la glycolyse et la glycogénogenèse.
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Figure 10: Les quatre devenirs possibles du glucose intracellulaire.
Lors de son entrée dans la cellule le glucose est immédiatement phosphorylé en glucose‐6‐phosphate par une hexokinase. Ensuite en fonction de l’état énergétique de la cellule, celui‐ci peut emprunter 4 voies métaboliques : la glycogénogenèse, la glycolyse, la voie des pentoses phosphates ou la voie de la lipogenèse de novo.
Il est important de rappeler que dans l’organisme, il existe 2 grands types de réactions biochimiques. Les réactions endergoniques qui ne sont pas spontanées et qui ont besoin d’un apport d’énergie pour s’effectuer et les réactions dites exergoniques qui sont spontanées et qui libèrent de l’énergie. De ce fait, pour qu’une réaction endergonique ait lieu il faut qu’elle soit couplée à une réaction exergonique. Dans l’organisme, la grande majorité des réactions endergoniques est couplée à l’hydrolyse de l’ATP (Adénosine TriPhosphate) en ADP (Adénosine DiPhosphate). L’ATP constitue donc la principale source d’énergie chimique intracellulaire
et son hydrolyse va fournir l’énergie nécessaire pour beaucoup de réactions endergoniques. Ainsi, l’ATP est continuellement consommé et régénéré et l’équilibre entre ATP
et ADP est très dynamique. Dans les cellules, la reconversion de l’ADP en ATP a plusieurs origines : la glycolyse qui converti 2 molécules d'ADP en 2 molécules d'ATP par glucose hydrolysé, le cycle de Krebs qui produit 1 molécule d’ATP lors de la conversion du succinil‐CoA en succinate et la chaîne respiratoire mitochondriale qui assure l’essentiel de la production d’ATP en présence d’oxygène.
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i) L’oxydation du glucose à des fins énergétiques
Comme nous l’avons vu précédemment l’oxydation du glucose va avoir pour but de produire de l’ATP. Après, sa conversion en glucose‐6‐phosphate le glucose va subir 9 réactions biochimiques aboutissant à la formation de 2 molécules de pyruvate et de 2 molécules d’ATP. Ce processus est appelé glycolyse et il a pour équation bilan :
Glucose + 2ADP + 2 Phosphates inorganiques + 2NAD+ → 2 Pyruvates + 2ATP + 2NADH;H+ + 2H2O Chacune des réactions biochimiques est catalysée par une enzyme spécifique. (Nota
bene : une enzyme ne peut pas rendre possible une réaction endergonique, elle catalyse
seulement des réactions thermodynamiquement favorables). Parmi les 10 réactions nécessaires à la glycolyse 3 sont irréversibles in vivo car elles sont fortement exergoniques (Figure 11): ‐ La phosphorylation du glucose en glucose‐6‐phosphate est la première réaction de la glycolyse. Comme nous l’avons vu précédemment elle est commune à l’ensemble des voies biochimiques impliquant le glucose. Cette réaction est catalysée par l’hexokinase et consomme une molécule d’ATP.
ATP + Glucose → ADP + Glucose‐6‐Phosphate
‐ La phosphorylation du fructose‐6‐phosphate en fructose‐1,6‐diphosphate est la troisième étape de la glycolyse catalysée par l’enzyme phosphofructokinase 1. Comme la précédente, cette réaction est irréversible et nécessite de l’ATP.
ATP + Fructose‐6‐Phosphate → ADP + Fructose 1‐6 diphosphate
‐ La conversion du phosphoénolpyruvate en pyruvate est la dernière réaction de la glycolyse. Cette réaction est fortement exergonique et libère suffisamment d’énergie pour permettre la formation d’ATP. En condition physiologique la réaction inverse est donc impossible.
Phosphoénolpyruvate + ADP → pyruvate + ATP
Les autres réactions de la glycolyse sont réversibles et c’est la proportion relative des différents substrats et produits, ainsi que l’état d’activation des enzymes qui dicteront le sens de réaction.
La glycolyse peut se dérouler en conditions aérobie ou anaérobie. Néanmoins, le
bilan n’est pas identique. En effet, en condition aérobie une molécule de glucose peut donner 2 molécules d’ATP et 2 molécules de NADH. Le NADH formé peut alors être ré‐oxydé au niveau de la chaîne respiratoire mitochondriale et aboutir à la production de 5‐6 molécules d’ATP supplémentaires (1 NADH permet la synthèse indirecte d’environ 3 molécules d’ATP). En condition anaérobie, le NADH ne peut plus être oxydé au niveau de la mitochondrie car l’oxygène n’est pas présent pour jouer son rôle d’accepteur final d’électrons. Dans ces conditions, le NADH va permettre la réduction du pyruvate en lactate. Cette réaction est catalysée par la lactate déshydrogénase. Le lactate formé est exporté hors de la cellule par des transporteurs afin d’éviter l’acidification du cytoplasme. Le NAD+ obtenu lors de la formation du lactate peut alors être à nouveau réduit lors de la glycolyse d’une nouvelle molécule de glucose.
51 Figure 11: Schéma détaillé des réactions impliquées dans la glycolyse. Le nom des enzymes est noté en bleu et les réactions irréversibles consommatrices d’ATP sont notées en rouge. ii) Le stockage du glucose sous forme de glycogène
Le glycogène est la forme principale de stockage du glucose dans l’organisme. Il s’agit d’un polymère du glucose dont les molécules sont liées les unes aux autres pour former des chaines glucidiques. Les hépatocytes et les cellules musculaires sont les seules cellules à pouvoir le stocker efficacement. Malgré le même processus de stockage dans le muscle et dans le foie, le rôle physiologique du glycogène dans ces 2 organes est complètement différent. En effet, dans le muscle, le glycogène sert uniquement de réserve énergétique pour la formation d’ATP nécessaire à la contraction musculaire. En d’autres termes, le glycogène d’un muscle donné ne peut pas être utilisé par un autre organe, même par un autre muscle. En effet, comme nous l’avons vu précédemment, la conversion du glucose en glucose‐6‐phosphate est une réaction irréversible et le muscle ne dispose pas de l’enzyme capable d’effectuer la réaction inverse. Sans cette enzyme, la glucose‐6‐phosphatase, le glucose est séquestré dans le cytoplasme des cellules. A l’inverse, le stock de glycogène hépatique peut être mobilisé pour libérer du glucose dans le
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sang, car le foie exprime la glucose‐6‐phosphatase indispensable à la formation du glucose. Ce stock participe donc activement à la régulation de l’homéostasie glucidique.
La voie de biosynthèse du glycogène fait intervenir 4 réactions successives. La dernière étape, permettant l’ajout d’un résidu glucidique au glycogène existant, est catalysée par la glycogène synthase. Cette réaction constitue le point de contrôle de la glycogénogenèse. En période postprandiale, l’insuline permet l’activation de la glycogène synthase, favorisant ainsi le stockage du glycogène et la baisse de la glycémie (Figure 12).
Figure 12: Voie de synthèse et d’utilisation du glycogène hépatique.
Les enzymes spécifiques de la glycogénogenèse sont représentées en vert. Les enzymes spécifiques de la glycogénolyse sont représentées en bleu.
Le foie est capable de stocker le glucose excédentaire sous forme de glycogène dans son cytoplasme : cette voie métabolique s’appelle glycogénogenèse. Lors du jeun, le glycogène est alors mobilisé et converti en glucose lors de glycogénolyse. Cette voie ne nécessite pas d’ATP et seulement 3 réactions se succèdent pour produire du glucose. Le foie peut donc rapidement relarguer du glucose à partir de ses stocks de glycogène.
3) Maintien de la glycémie à distance des repas
Nous avons vu dans le chapitre précédent que le glucose absorbé suite à un repas allait rapidement être pris en charge par l’organisme et être utilisé comme source énergétique. Le glucose excédentaire va alors être stocké sous forme de glycogène dans le muscle et le foie et sous forme de lipides par le tissu adipeux (suite à un processus de lipogenèse de novo). Néanmoins, l’apport alimentaire de glucose n’est pas constant et l’organisme va devoir maintenir sa glycémie lors des périodes de jeûne au cours desquelles l’absorption intestinale de glucose est nulle.
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