La reconnaissance des pathogènes par les PRRs

Les cellules faisant partie de l’immunité innée sont capables de discriminer le soi (l’hôte) du non-soi (le pathogène) grâce à des détecteurs moléculaires qui reconnaissent des motifs structuraux variés très conservés au sein d’une espèce microbienne et généralement absents de l’hôte. Ces récepteurs, appelés récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (PRRs pour « pattern recognition receptors »), sont exprimés par les cellules de l’immunité innée et reconnaissent des motifs moléculaires particuliers retrouvés chez le pathogène,

appelés motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMPs pour « pathogen-associated molecular patterns »).

3.2.1. Les « Toll-like receptors » (TLRs)

Les TLRs sont la famille de PRRs la plus étudiée à ce jour (192, 193). Structurellement, ce sont des protéines transmembranaires de type I caractérisées par trois types de domaines différents : (1) un domaine extracellulaire contenant des motifs de répétitions riches en leucines, qui est responsable de la liaison au ligand, (2) un domaine transmembranaire et (3) un domaine intracellulaire d’homologie au récepteur cytoplasmique de signalisation Toll/IL-1 (TIR) requis pour la transduction du signal en aval (192). Une fois le PAMP lié au TLR, le récepteur s’oligomérise afin de déclencher une cascade de signalisation conduisant à la production de médiateurs inflammatoires, dont des cytokines et des chimiokines (194).

À ce jour, dix et douze TLRs fonctionnels ont été identifiés chez l’humain et la souris, respectivement (195). Parmi eux, seuls les TLR1 à TLR9 sont conservés chez les deux espèces. Le TLR10 murin n’est pas fonctionnel dû à l’insertion d’un rétrovirus, tandis que les TLR11, TLR12 et TLR13 ont été perdus dans le génome humain (196). Les TLRs sont principalement divisés en deux sous-groupes selon leur localisation cellulaire. Les TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 et TLR10 sont exprimés à la surface des cellules et reconnaissent essentiellement des composants de la membrane microbienne, tels que les lipides, les lipoprotéines et les protéines (195, 196). De plus, l’activation de ces TLRs induit principalement la production de cytokines et chimiokines inflammatoires. D’autre part, les TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 TLR11, TLR12 et TLR13 se retrouvent au niveau des membranes des endosomes (196).

Le Tableau III ci-dessous résume les principales molécules identifiées comme ligand respectif de chaque TLR. Ces derniers sont exprimés non seulement par des cellules immunitaires, mais aussi par d’autres types cellulaires, comme les cellules endothéliales, les

cellules épithéliales et les fibroblastes (197). Chaque type cellulaire possède son propre profil d’expression de TLRs. Ainsi, le fait de disposer de plusieurs TLRs permet à l’hôte de stimuler plusieurs types cellulaires de sorte à augmenter l’intensité de la réponse inflammatoire et à éviter une invasion du système immunitaire par un agent infectieux (196).

Tableau 3III. Liste des « Toll-like receptors » chez l’humain et chez la souris et leurs

ligands (193, 198).

« Toll-Like Receptor » Localisation Ligands

TLR1 Membrane plasmique Lipoprotéines triacylées

TLR2 Membrane plasmique Acides lipotéichoïques Lipoprotéines

TLR3 Membrane

endolysosomale

Poly(I:C) ARN double brin

TLR4 Membrane plasmique Lipopolysaccharide

TLR5 Membrane plasmique Flagelline

TLR6 Membrane plasmique Lipoprotéines diacylées

TLR7/TLR8 Membrane

endolysosomale ARN simple brin

TLR9 Membrane

endolysosomale

ADN bactérien (motif CpG)

TLR10 Membrane plasmique Inconnu

TLR11 (souris) Membrane endolysosomale Composantes des bactéries uropathogènes TLR12 (souris) Membrane endolysosomale Inconnu TLR13 (souris) Membrane endolysosomale Inconnu

3.2.1.1. Signalisation par les TLRs

Suite à la reconnaissance de PAMPs, les TLRs activent différentes voies de signalisation intracellulaire permettant d’induire une réponse inflammatoire (195). Ces voies de signalisation débutent par le recrutement de différentes protéines adaptatrices présentes à l’intérieur de la cellule, dont les plus importantes sont le « Myeloid differentiation primary response 88 » (MyD88) et le « TIR-domain-containing adapter-inducing IFN-β » (TRIF) (192, 195). Leur recrutement mène donc à l’initiation de deux voies principales de signalisation, soit la voie MyD88-dépendante et la voie TRIF-dépendante (194). Bien que les cascades de signalisation intracellulaires varient entre ces deux voies, elles mènent toutes deux à la production de médiateurs pro-inflammatoires (193). En effet, la voie MyD88-dépendante entraîne principalement la production de cytokines et chimiokines pro-inflammatoires, tandis que la voie TRIF-dépendante induit la production des IFNs de type I (193).

3.2.1.2. La signalisation MyD88-dépendante

À l’exception du TLR3, tous les TLRs nécessitent l’implication de la protéine MyD88 pour initier leur signalisation (193). Cette voie débute par l’association de la protéine adaptatrice MyD88 au domaine cytoplasmique TIR des TLRs activés (193). Cependant, les TLR1/2, TLR2/6 et TLR4 ont également besoin de la protéine adaptatrice TIRAP, qui agit comme pont de liaison entre le domaine TIR de ces TLRs et la protéine MyD88 (192). Une fois la liaison de MyD88 achevée, cette protéine s’associe avec « IL-1 receptor-asssociated kinase » (IRAK) 4 via l’interaction des « death domains » retrouvés chez les deux molécules (195, 199). Le complexe MyD88/IRAK4 stimule l’autophosphorylation d’IRAK4 et le recrutement de deux autres membres de la famille, soit IRAK1 et IRAK2. La forte proximité entre les trois molécules IRAKs permet à IRAK4 d’activer IRAK1 et IRAK2 en les utilisant directement comme substrat pour son activité kinase (192). L’activation des molécules IRAKs permet le recrutement de « TNF receptor-associated factor » (TRAF) 6, ainsi que de l’ubiquitine ligase E3 (196). Ces derniers forment alors un complexe qui, une fois activé, est libéré dans le cytoplasme, entraînant ainsi la libération du facteur nucléaire-κB (NF-κB), qui se transloquera au noyau (192). De plus, cette voie mène aussi à la phosphorylation des protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) (192). Leur activation aura pour

conséquence le déclenchement de la réponse inflammatoire en favorisant la transcription des gènes codant pour les cytokines et chimiokines pro-inflammatoires (196, 199).